Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova
Instrucţiune pentru administrare
Calciumfolinat „EBEWE”
soluţie injectabilă
Numărul certificatului de înregistrare în Republica Moldova: nr. 17501 din 10.02.2012
Denumirea comercială
Calciumfolinat „EBEWE”
DCI-ul substanţei active
Calcii folinas
Compoziţia
1 ml soluţie injectabilă conţine:
substanţa activă: folinat de calciu 12,71 mg echivalent cu acid folinic 10 mg;
excipienți: clorură de sodiu, apă pentru injecţii.
Forma farmaceutică
Soluţie injectabilă
DESCRIEREA MEDICAMENTULUI
Lichid transparent, incolor sau de culoare galben-deschisă.
Grupa farmacoterapeutică şi codul ATC
Preparate terapeutice, antitoxice în tratamentul citostatic V03A F03.
proprietăţile farmacologice
Proprietăţi farmacodinamice
Folinatul de calciu este o sare de calciu a acidului 5-formil-tetrahidrofolic. Acesta este un metabolit activ al acidului folinic şi coenzimă esenţială pentru acidul nucleic sintetizat în terapia citotoxică. Folinatul de calciu frecvent se administrează pentru diminuarea toxicităţii şi neutralizarea efectelor adverse ale antagoniştilor de folaţi, precum ar fi metotrexatul. Folinatul de calciu şi antagoniştii de folaţi folosesc acelaşi transportor membranar şi întră în competiţie pentru transportul în celule, stimulând efluxul antagoniştilor de folaţi. Protejează, de asemenea, celulele de efectele antagoniştilor de folaţi prin suprasaturarea depozitelor de folaţi.
Folinatul de calciu serveşte ca sursă preredusă de H4 folaţi, el prin urmare poate depăşi blocajul antagoniştilor de folaţi şi serveşte ca sursă de diverse coenzime ale acidului folic.
Folinatul de calciu frecvent este utilizat în modularea biochimică a fluoropiridinei (5-FU) crescând activitatea citotoxică a acesteia. 5-FU inhibă timidilat-sintetaza (TS), o enzimă cheie implicată în biosinteza pirimidinei; iar folinatul de calciu sporeşte inhibarea timidilat-sintetazei prin creşterea concentraţiei intracelulare de folaţi, determinând astfel stabilizarea complexul 5-FU-TS şi creşterea activităţii.
În fine, folinatul de calciu administrat intravenos previne şi tratează deficienţa de folaţi, atunci când aceasta nu poate fi prevenită sau corijată prin administrarea acidului folic per os. Aceasta se poate înregistra în caz de nutriţie parenterală totală şi dereglări severe de absorbţie. Este de asemenea indicat în tratamentul anemiei megaloblastice datorită deficienţei de acid folic, când administrarea orală nu este adecvată.
Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
După administrarea intramusculară a soluţiei apoase, biodisponibilitatea sistemică este comparabilă cu cea obţinută în cazul administrării intravenoase. Totuşi, sunt atinse concentraţii plasmatice maxime inferioare.
Metabolizare
Folinatul de calciu este un racemat în care L-forma (L-formil-tetrahidrofolatul, L-5-formil- tetrahidrofolatul) reprezintă enantiomerul activ.
Principalul metabolit activ al acidului folic este acidul 5-metil-tetrahidrofolic (5-metil-THF), care este produs preponderent la nivelul ficatului şi mucoasei intestinale.
Distribuţie
Volumul de distribuţie a acidului folic nu este cunoscut.
După administrarea intravenoasă, concentraţiile plasmatice maxime ale substanţei active nemodificate (acidul D/L-5-formil-tetrahidrofolic) sunt atinse în aproximativ 10 minute.
ASC pentru L-5-formil-THF şi 5-metil-THF a fost 28,4+3,5 mg/min/l şi 129+ 11 mg/min/l respectiv după administrarea dozei de 25 mg. D-izomerul inactiv este prezent în concentraţii mai mari decât L-5-formil-tetrahidrofolatul.
Eliminare
Timpul de înjumătăţire de eliminare constituie 32-35 minute pentru forma L activă şi 352-485 minute pentru forma D inactivă respectiv.
Timpul total de înjumătăţire a metaboliţilor activi constituie 6 ore (după administrarea intravenoasă şi intramusculară).
Excreţie
Circa 80-90% se elimină cu urina sub formă de metaboliţi inactivi (5- şi 10-formil-tetrahidrofolaţi), 5-8% cu masele fecale.
indicaţii terapeutice
Calciumfolinat este indicat:
- pentru a diminua toxicitatea şi a neutraliza acţiunea antagoniştilor acidului folic, cum este metotrexatul, administrat în cadrul terapiei citostatice şi în caz de supradozaj la adulţi şi copii. În cadrul chimioterapiei această procedură este, în mod obişnuit, cunoscută sub denumirea de „Terapia de salvare cu folinat de calciu”;
- în combinaţie cu 5-fluorouracil în terapia citostatică.
doze şi mod de administrare
Calciumfolinat „Ebewe” se administrează doar pe cale intravenoasă sau intramusculară. În cazul administrării intravenoase, datorită conţinutului de calciu, trebuie injectat maxim 160 mg folinat de calciu/minut.
Pentru perfuzia intravenoasă, înainte de utilizare folinatul de calciu poate fi diluat cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau de glucoză 5%.
„Terapia de salvare cu folinat de calciu” în cadrul tratamentului cu metotrexat
Regimul terapiei de salvare cu folinat de calciu depind în mare măsură de dozele şi modul de administrare a dozelor medii sau înalte de metotrexat, dozele terapiei de salvare cu folinat de calciu depind de regimul de dozare al metotrexatului.
De aceea, se recomandă să se ia în considerare schema terapeutică pentru metotrexat administrat în doză medie sau înaltă pentru stabilirea dozei şi modului de administrare ale folinatului de calciu.
„Terapia de salvare cu folinat de calciu” parenterală trebuie efectuată la pacienţii cu sindrom de malabsorbţie sau alte tulburări gastrointestinale asociate cu deficit de absorbţie intestinală. Deoarece absorbţia intestinală a folinatului de calciu este saturabilă, dozele administrate pe cale parenterală trebuie să fie mai mari de 25-50 mg.
„Terapia de salvare cu folinat de calciu” este necesară atunci când se administrează doze mari de metotrexat, care depăşesc 500 mg/m2 şi trebuie avută în vedere în cazul administrării dozelor de 100 – 500 mg/m2 suprafaţă corporală.
Schema terapeutică şi durata terapiei de salvare cu folinat de calciu depind de dozele şi tipul tratamentului cu metotrexat, apariţia simptomelor de toxicitate şi capacitatea individuală de eliminare a metotrexatului.
De regulă, prima doză de folinat de calciu constituie 15 mg (6-12 mg/m2) administrată la 12-24 ore după iniţierea perfuziei cu metotrexat. Aceeaşi doză se administrează la intervale de 6 ore pe parcursul unei perioade de 72 de ore. După administrarea mai multor doze pe cale parenterală se poate trece la tratamentul cu o formă farmaceutică orală.
În plus, faţă de administrarea folinat de calciu, măsurile care asigură eliminarea rapidă a metotrexatului (menţinerea unui flux urinar mare şi alcalinizarea urinei) fac parte din „terapia de salvare cu folinatul de calciu”. Monitorizarea funcţiei renale se realizează prin determinarea zilnică a creatininei serice.
La 48 ore de la iniţierea perfuziei cu metotrexat trebuie determinată concentraţia plasmatică reziduală de metotrexat. Dacă acesta este > 0,5 µmol/l, dozele de folinat de calciu trebuie adaptate conform tabelului următor:
|
Concentraţia plasmatică reziduală de metotrexat la 48 ore după iniţierea administrării de metotrexat: |
Folinat de calciu suplimentar ce va fi administrat la interval de 6 ore, timp de 48 ore sau până ce concentraţia plasmatică de metotrexat este < 0,05 µmol/l: |
|
> 0,5 µmol/l |
15 mg/m2 |
|
> 1,0 µmol/l |
100 mg/m2 |
|
> 2,0 µmol/l |
200 mg/m2 |
În combinaţie cu 5-fluorouracil în terapia citostatică
Sunt utilizate diferite scheme de tratament şi doze, fără a fi stabilită o schemă terapeutică optimă.
Următoarele scheme terapeutice au fost utilizate la adulţi şi vârstnici în tratamentul cancerului colorectal avansat sau metastazat. Nu sunt disponibile date privind utilizarea acestor combinaţii la copii.
Scheme de administrare bilunare: folinat de calciu 200 mg/m2 în perfuzie intravenoasă timp de 2 ore, urmată de administrarea in bolus a 400 mg/m2 de 5-FU şi perfuzie timp de 22 ore cu 5-FU (600 mg/m2) 2 zile consecutiv, la intervale de 2 săptămâni, în zilele 1 şi 2.
Scheme de administrare săptămânală: folinat de calciu 20 mg/m2 in bolus intravenos sau 200-500 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore asociat cu 500 mg/m2 5-fluorouracil in bolus intravenos administrat la jumătatea perfuziei cu folinat de calciu sau la sfârşitul acesteia.
Scheme de administrare lunară: folinat de calciu 20 mg/m2 in bolus intravenos sau 200-500 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore, urmată imediat de 5-fluorouracil în doză de 425 mg/m2 sau 370 mg/m2 in bolus intravenos, timp de 5 zile consecutiv.
În terapia combinată cu 5-fluorouracil poate fi necesară modificarea dozei de 5-fluorouracil şi a intervalului liber de tratament, în funcţie de starea pacientului, răspunsul clinic şi de toxicitatea limitantă a dozei, aşa cum este menţionat în RCP-ul privind 5-fluorouracil. Nu este necesară reducerea dozei de folinat de calciu.
Numărul de cicluri de tratament repetate utilizate se stabileşte de către medicul specialist.
Antidot pentru antagoniştii acidului folic: trimetrexat, trimetoprim şi pirimetamină.
Toxicitatea trimetrexatului
Profilaxie
Folinatul de calciu trebuie administrat zilnic pe durata tratamentului cu trimetrexat şi 72 ore după ultima doză de trimetrexat. Folinatul de calciu poate fi administrat fie pe cale intravenoasă, în doză de 20 mg/m2 timp de 5-10 minute la intervale de 6 ore, în doză totală nictemerală de 80 mg/m2, sau intern, în 4 doze de 20 mg/m2 administrate la intervale egale de timp. Dozele nictemerale de folinat de calciu trebuie ajustate în funcţie de toxicitatea hematologică a trimetrexatului.
Supradozaj (poate să apară la doze de trimetrexat >90 mg/m2 fără administrarea concomitentă de folinat de calciu).
După întreruperea administrării de trimetrexat, se administrează folinat de calciu 40 mg/m2 intravenos la intervale de 6 ore, timp de 3 zile.
Toxicitatea trimetoprimului
După întreruperea administrării de trimetoprim, se administrează 3-10 mg folinat de calciu pe zi, până la până la revenirea la valorile normale a numărului de celule sanguine.
Toxicitatea pirimetaminei
În cazul administrării dozelor mari de pirimetamină sau de tratament prelungit cu doze mici, folinatul de calciu trebuie administrat concomitent în doză de 5-50 mg pe zi, în funcţie de numărul celulelor sanguine.
Mod de administrare
Înainte de administrare, soluţia care conţine folinat de calciu trebuie inspectată vizual. Soluţia injectabilă sau perfuzabilă trebuie să fie limpede, de culoare gălbuie. Dacă este opalescentă sau se observă particule, soluţia trebuie aruncată. Soluţia de folinat de calciu pentru injectare sau perfuzie este destinată unei singure administrări. Orice cantitate nefolosită trebuie eliminată conform reglementărilor locale.
Pentru a prepara soluţia perfuzabilă, Calciumfolinat „Ebewe” poate fi diluat cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% sau glucoză 5%. Trebuie marcat faptul că pH-ul soluţiei finale să fie > 6,5. Din punct de vedere microbiologic soluţia preparată trebuie utilizată imediat.
reacţii adverse
Ambele indicaţii terapeutice
Din partea sistemului imun: foarte rar (< 0,01%) – reacţii alergice, inclusiv reacţii anafilactoide şi urticarie.
Tulburări psihice: rar (0,01 – 0,1%) – insomnie, agitaţie şi depresie în cazul administrării de doze mari
Din partea tractului gastrointestinal: rar (0,01 – 0,1%) – tulburări gastrointestinale în cazul administrării de doze mari
Din partea sistemului nervos: rar (0,01 – 0,1%) – creşterea frecvenţei crizelor epileptice.
Tulburări generale şi la locul administrării: ocazional (0,1 – 1%) - după administrarea folinatului de calciu sub formă de soluţie injectabilă a fost înregistrată febra.
Terapia combinată cu 5-fluorouracil
În general, profilul de siguranţă depinde de schema terapeutică aplicată pentru 5-fluorouracil, deoarece folinatul de calciu amplifică reacţiile toxice induse de către acesta.
Scheme de administrare lunară
Din partea tractului gastrointestinal: foarte frecvent (>10%) – greaţă, vomă.
Tulburări generale şi la locul administrării: foarte frecvent (>10%) – (severe) efecte toxice la nivelul mucoaselor.
Nu s-a înregistrat agravarea altor tipuri de reacţii toxice induse de către 5-fluorouracil (de exemplu, neurotoxicitate).
Scheme de administrare săptămânală
Din partea tractului gastrointestinal: foarte frecvent (>10%) – diaree cu grad mare de toxicitate şi deshidratare, cu risc letal, făcând necesară spitalizarea.
contraindicaţii
Hipersensibilitate la folinat de calciu sau orice component al preparatului.
Anemie pernicioasă sau alte anemii prin deficit de vitamină B12.
supradozaj
Nu au fost raportate efecte toxice în cazul administrării unor doze mai mari de folinat de calciu decât cele recomandate.
Cu toate acestea, cantităţile foarte mari de folinat de calciu pot anula efectul chimioterapeutic al antagoniştilor de acid folic.
Dacă se dezvoltă supradozaj în cazul utilizării combinaţiei 5-fluorouracil şi folinat de calciu, trebuie urmate măsurile recomandate pentru supradozajul cu 5-fluorouracil.
atenţionări şi precauţii speciale de utilizare
Folinatul de calciu trebuie administrat numai pe cale orală, intramusculară sau intravenoasă şi nu trebuie administrat intratecal. Au fost raportate decese în cazul administrării intratecale a acidului folinic după supradozaj intratecal de metotrexat.
Generale
Folinatul de calciu trebuie utilizat în asociere cu metotrexat sau 5-fluorouracil numai sub directa supraveghere a unui clinician cu experienţă în utilizarea citostaticelor.
Tratamentul cu folinat de calciu poate masca anemia pernicioasă şi alte anemii prin deficit de vitamina B12.
Multe medicamente cu efect citotoxic – inhibitoare directe sau indirecte ale sintezei ADN, pot determina macrocitoză (hidroxicarbamida, citarabina, mercaptopurina, tioguanina). Acest tip de macrocitoză nu trebuie tratată cu acid folinic.
La pacienţii epileptici trataţi cu fenobarbital, fenitoină, primidonă şi succinimidă există un risc crescut a crizelor convulsive, datorită scăderii concentraţiei plasmatice a antiepilepticelor. În timpul şi după întreruperea tratamentului cu folinat de calciu se recomandă monitorizare clinică şi, dacă este posibil, monitorizarea concentraţiei plasmatice a antiepilepticului, precum şi ajustarea dozei de antiepileptic în funcţie de necesităţi.
Folinat de calciu/5-fluorouracil
Folinatul de calciu poate creşte riscul de toxicitate al 5-fluorouracilului, în special la pacienţii vârstnici sau debilitaţi. Cele mai frecvente manifestări sunt leucopenia, mucozita, stomatita şi/sau diareea, care pot reprezenta toxicitatea limitantă a dozei. Când se utilizează folinatul de calciu în combinaţie cu 5-fluorouracil, doza de 5-fluorouracil trebuie redusă mai mult decât atunci când 5- fluorouracil este utilizat în monoterapie.
Tratamentul combinat cu 5-fluorouracil/folinat de calciu nu trebuie instituit sau menţinut la pacienţii cu simptome de toxicitate gastrointestinală, indiferent de severitate, până ce acest simptome nu se remit complet.
Deoarece diareea poate fi un semn de toxicitate gastrointestinală, pacienţii care prezintă diaree trebuie monitorizaţi atent până la remiterea completă a simptomelor, deoarece se poate produce alterarea rapidă a stării clinice ce duce la sfârşit letal. Dacă apare diaree şi/sau stomatită, se recomandă reducerea dozei de 5-FU până la dispariţia completă a simptomelor. La acest tip de toxicitate sunt predispuşi în special pacienţii vârstnici şi cu stare generală alterată. De aceea, este necesară prudenţă în cazul tratării acestor grupuri de pacienţii.
La pacienţii vârstnici şi la cei care au efectuat radioterapie se recomandă îniţierea tratamentului cu o doză mai mică de 5-fluorouracil.
Calcemia trebuie monitorizată la pacienţii care primesc tratament combinat 5-fluorouracil/folinat de calciu şi trebuie administrate suplimente de calciu în cazul scăderii concentraţiei plasmatice de calciu.
Folinat de calciu/metotrexat
Pentru informaţii specifice privind scăderea toxicităţii metotrexatului vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentele care conţin metotrexat.
Folinatul de calciu nu are nici un efect asupra toxicităţii nonhematologice a metotrexatului, de exemplu, asupra nefrotoxicităţii determinate de precipitarea acestuia şi/sau a metabolitului său activ la nivel renal.
Pacienţii care prezintă o eliminare precoce întârziată a metotrexatului este posibil să determine insuficienţă renală reversibilă şi toate reacţiile toxice asociate cu utilizarea metotrexatului.
Prezenţa unei insuficienţe renale preexistente sau induse de metotrexat este potenţial asociată cu excreţie întârziată a metotrexatului şi poate creşte necesarul de administrare a unor doze mai mari sau de prelungire a perioadei de administrare a folinatului de calciu.
Dozele foarte mari de folinat de calciu trebuie evitate, deoarece pot altera activitatea antitumorală a metotrexatului, în special în cazul tumorilor SNC, unde folinatul de calciu se acumulează după cure repetate.
Apariţia rezistenţei la metotrexat ca rezultat al scăderii transportului transmembranar implică, de asemenea, şi apariţia rezistenţei la folinat de calciu, deoarece ambele medicamente prezintă un sistem transportor comun.
Supradozajul accidental cu un antagonist al folinatului, cum este metotrexatul, reprezintă o urgenţă medicală. Dacă intervalul de timp dintre administrarea de metotrexat şi terapia de protecţie cu folinat de calciu creşte, eficacitatea folinatului de calciu în combaterea toxicităţii scade.
În cazul în care apar modificări ale analizelor de laborator sau semne de toxicitate clinică, trebuie avută întotdeauna în vedere posibilitatea ca pacientul să fie tratat cu alte medicamente care interacţionează cu metotrexat (de exemplu, medicamente care pot influenţa eliminarea de metotrexat sau legarea de albuminele plasmatice).
Administrarea în sarcină şi perioada de alăptare
Nu sunt disponibile studii clinice adecvate şi bine controlate la femeile gravide sau care alăptează. Nu au fost efectuate studii la animale privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere a folinatului de calciu. Nu există dovezi că acidul folinic induce efecte dăunătoare dacă se administrează în timpul sarcinii. În timpul sarcinii metotrexatul trebuie administrat numai în cazul unor indicaţii stricte, şi numai dacă beneficiile scontate pentru mamă justifică riscul potenţial pentru făt. Dacă, totuşi, este efectuat tratamentul cu metotrexat sau alţi antagonişti ai folinatului în timpul sarcinii sau alăptării, nu există restricţii privind utilizarea folinatului de calciu în vederea diminuării toxicităţii sau a neutralizării efectelor.
Administrarea de 5-fluorouracil este în general contraindicată în timpul sarcinii şi contraindicată în perioada de alăptare; acest lucru se aplică şi pentru utilizarea combinaţiei folinat de calciu/5-fluorouracil.
Folinatul de calciu poate fi utilizat în timpul alăptării dacă este considerat necesar, conform indicaţiilor terapeutice.
Influenţa asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu există dovezi că folinatul de calciu ar avea vreun efect asupra capacităţii de a conduce autovehicule sau de a manevra utilaje.
interacţiuni cu alte medicamente, alte tipuri de interacţiuni
Atunci când se administrează folinat de calciu în asociere cu un antagonist de acid folic (de exemplu co-trimoxazol, pirimetamină) eficacitatea antagonistului de acid folic poate fi redusă sau complet anulată.
Folinatul de calciu poate diminua efectul preparatelor antiepileptice, cum sunt fenobarbital, pirimidonă, fenitoină, succinamidă şi poate creşte frecvenţa crizelor convulsive (poate fi înregistrată scăderea concentraţiei plasmatice a anticonvulsivantelor inductoare enzimatice din cauza metabolizării hepatice crescute, folatul fiind unul dintre co-factori).
S-a demonstrat că administrarea concomitentă a folinatului de calciu cu 5-fluorouracil duce la creşterea eficacităţii şi toxicităţii 5-fluorouracil.
Au fost raportate incompatibilităţi între formele injectabile de droperidol, fluorouracil, foscarnet şi metotrexat.
Droperidol
- Administrarea de droperidol 1,25 mg/0,5 ml cu folinat de calciu 5 mg/0,5 ml, produce precipitare imediată prin amestecare în seringă timp de 5 minute la temperatura de 25oC, urmată de centrifugare timp de 8 minute.
- Administrarea de droperidol 2,5 mg/0,5 ml cu folinat de calciu 10 mg/0,5 ml, produce precipitare imediată atunci când medicamentele au fost injectate secvenţial într-o branulă, fără spălarea acesteia între injectări.
Fluorouracil
Amestecarea de 1000 mg de Calciumfolinat „EBEWE” (100 ml, 10 mg/ml) cu 5000 mg 5-fluorouracil „EBEWE” (100 mg-50 mg/ml) şi 40 ml soluţie fiziologică salină în pompa de perfuzie este stabilă timp de 48 ore la temperatura camerei. Nu există rezultate privind alte amestecuri. Prin urmare Calciumfolinat „EBEWE” soluţie injectabilă nu se va amesteca cu alte medicamente, de asemenea cu oxaliplatină sau irinotecan.
Foscarnet
S-a raportat că foscarnet 24 mg/ml în amestec cu folinat de calciu 20 mg/ml formează o soluţie opalescentă galbenă.
prezentare, ambalaj
Soluţie injectabilă 10 mg/ml câte 3 ml în fiole. Câte 5 fiole împreună cu instrucțiunea pentru administrare se plasează în cutie de carton.
păstrare
A se păstra la loc ferit de lumină, la temperatura 2-8 oC, în ambalajul original.
A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.
Soluţia reconstituită este stabilă 24 de ore la temperatura sub 25 °C.
termen de valabilitate
24 luni.
A nu se administra după expirarea termenului de valabilitate indicat pe ambalaj.
statutul legal
Cu prescripţie medicală.
data ultimei REVIZUIRI a textului
Iunie 2012.
Numele şi adresa producătorului
Ebewe Pharma Ges.m.b.h. Nfg. KG
Mondseestrasse 11, A-4866 Unterach, Austria
La apariţia oricărei reacţii adverse informaţi secţia de farmacovigilenţă a Agenţiei Medicamentului (tel. 73-70-02)
