CADITOR 10 CADITOR 20 CADITOR 30 CADITOR 40 comprimate filmate

Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova

Instrucţiune pentru administrare

caditor 10

caditor 20

caditor 30

caditor 40

Comprimate filmate

Numărul certificatului de înregistrare

în Republica Moldova:

10 mg – nr. 18858 din 28.02.2013

20 mg – nr. 18859 din 28.02.2013

40 mg – nr. 18860 din 28.02.2013

80 mg – nr. 18861 din 28.02.2013

Denumirea comercială

Caditor 10

Caditor 20

Caditor 30

Caditor 40

DCI-ul substanţei active

Atorvastatinum

Compoziţia

1 comprimat filmat conţine: 

substanţa activă: atorvastatină (sub formă de atorvastatină de calciu trihidrat) 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg;

excipienţi: lactoză monohidrat, celuloză microcristalină (E460), carbonat de calciu (E170), croscarmeloză sodică (E468), polisorbat 80 (E433), hidroxipropilceluloză (E463), stearat de magneziu (E572); filmul: Opadry white 06B58915 (dioxid de titan, hipromeloză, poletilenglicol/macrogol, talc).

Forma farmaceutică

Comprimate filmate.

Descrierea medicamentului

Caditor 10 mg

Comprimate filmate de culoare albă sau aproape albă, ovale, biconvexe, netede pe ambele părţi (lungime – 9,7 mm, lăţime – 5,0 mm).

Caditor 20 mg

Comprimate filmate de culoare albă sau aproape albă, ovale, biconvexe netede pe ambele părţi (lungime – 12,3 mm, lăţime – 6,4 mm).

Caditor 40 mg

Comprimate filmate de culoare albă sau aproape albă, ovale, biconvexe, netede pe ambele părţi (lungime – 15,4 mm, lăţime – 8,1 mm).

Caditor 80 mg

Comprimate filmate de culoare albă sau aproape albă, ovale, biconvexe, netede pe ambele părţi (lungime – 19,1 mm, lăţime – 10,2 mm).

Grupa farmacoterapeutică şi codul ATC

Remediu hipolipemiant. Inhibitor al HMG-CoA reductazei, C10AA05

Proprietăţi farmacologice

Proprietăţi farmacodinamice

Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv al HMG-CoA reductazei, enzima care controlează viteza de transformare a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzimei A în mevalonat, precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului. Trigliceridele şi colesterolul din ficat sunt încorporate în lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL) şi eliberate în plasmă pentru a fi distribuite în ţesuturile periferice. Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) se formează din VLDL şi sunt catabolizate în principal prin receptorul cu afinitate mare de LDL (receptorul LDL).

Atorvastatina scade colesterolemia şi valoarea lipoproteinelor serice prin inhibarea HMG-CoA reductazei şi, consecutiv, a sintezei colesterolului în ficat. De asemenea, atorvastatina creşte numărul receptorilor LDL din membrana celulară hepatică, astfel încât se accelerează captarea şi catabolizarea LDL.

Atorvastatina scade sinteza de LDL şi numărul de particule LDL. Atorvastatina produce o creştere marcată şi continuă a activităţii receptorului LDL, asociată cu îmbunătăţirea calitativă a particulelor LDL circulante. Atorvastatina este eficace în ceea ce priveşte reducerea LDL-colesterolului la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă, pacienţi care în mod normal nu răspund la o medicaţie hipolipemiantă obişnuită.

Atorvastatina scade valoarea colesterolului total (30-46%), a LDL-colesterolului (41-61%), a apolipoproteinei B (34-50%) şi a trigliceridelor (14-33%), dar, în acelaşi timp, determină în proporţii variabile creşterea HDL-colesterolului şi a apolipoproteinei A1. Aceste rezultate sunt valabile şi la pacienţii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, forme non-familiale de hipercolesterolemie, hiperlipidemii mixte, inclusiv la pacienţi cu diabet zaharat non-insulino-dependent.

S-a demonstrat faptul că scăderea colesterolului total, LDL-colesterolului şi apolipoproteinei B reduce riscul de evenimente cardiovasculare şi mortalitatea cardiovasculară.

Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Atorvastatina se absoarbe rapid după administrarea internă. Concentraţia plasmatică maximă se realizează timp de 1-2 ore. Gradul de absorbţie creşte proporţional dozei preparatului. După administrare pe cale orală, comprimatele filmate de atorvastatină prezintă o biodisponibilitate de 95-99% comparativ cu soluţia orală. Biodisponibilitatea absolută a atorvastatinei constituie 12%, biodisponibilitatea sistemică a activităţii inhibitoare faţă de HMG-CoA reductaza – 30%.  Biodisponibilitatea sistemică mică este atribuită clearance-ului pre-sistemic la nivelul mucoasei gastrointestinale şi/sau metabolizării la primul pasaj hepatic.

Distribuţie

Volumul mediu de distribuţie constituie 381 L. Se fixează de proteinele plasmatice în raport de ≥98%.

Metabolizare

Atorvastatina este metabolizată de către citocromul P450 3A4 cu formare de derivaţi orto şi para-hidroxilaţi şi de diverşi produşi de beta-oxidare. Pe lângă alte căi de metabolizare, aceşti produşi sunt metabolizaţi în continuare prin glucuronoconjugare. In vitro, inhibarea HMG-CoA reductazei de către metaboliţii orto- şi para-hidroxilaţi este echivalentă cu cea a atorvastatinei. Aproximativ 70% din activitatea inhibitoare a HMG-CoA reductază circulante este atribuită metaboliţilor activi.

Eliminare

Atorvastatina este eliminată în principal pe cale biliară după metabolizare hepatică şi/sau extrahepatică. Cu toate acestea, medicamentul nu pare să fie supus unui circuit enterohepatic. Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al atorvastatinei la om este de aproximativ 14 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică al activităţii inhibitorii a HMG-CoA reductazei este de aproximativ 20-30 de ore din cauza contribuţiei metaboliţilor activi.

Grupuri speciale de pacienţi

Vârstnici

Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi metaboliţilor săi activi sunt mai mari la subiecţii vârstnici sănătoşi, comparativ cu adulţii sănătoşi, în timp ce efectele asupra lipidelor au fost comparabile cu cele de la pacienţii mai tineri.

Copii

Clearance-ul oral aparent al atorvastatinei la pacienţii pediatrici este similar celui la adulţi prin aducerea la scară în mod alometric, în funcţie de greutatea corporală. În studiile clinice au fost observate descreşteri consecvente ale valorilor LDL-colesterolului şi trigliceridelor pe întreg intervalul expunerilor la atorvastatină şi ohidroxiatorvastatină.

Sex

Concentraţiile atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt diferite la femei (concentraţia plasmatică maximă este cu aproximativ 20% mai mare şi AUC este cu 10% mai mică) faţă de bărbaţi. Aceste diferenţe nu au semnificaţie clinică şi nu există diferenţe clinic semnificative în ceea ce priveşte efectul asupra concentraţiei lipidelor în sânge între bărbaţi şi femei.

Insuficienţă renală

Afecţiunile renale nu influenţează concentraţiile plasmatice sau efectele hipolipemiante ale atorvastatinei.

Insuficienţă hepatică

Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt semnificativ crescute (C_max de aproximativ 16 ori, AUC de aproximativ 11 ori) la pacienţii cu boală hepatică alcoolică cronică (Child-Pugh B).

Polimorfism SLOC1B1

Captarea hepatică a inhibitorilor de HMG-CoA reductază, incluzând atorvastatina, implică transportorul OATP1B1. La pacienţii cu polimorfism SLOC1B1, există un risc de expunere crescută la atorvastatină, care poate duce la un risc crescut de rabdomioliză. Polimorfismul genelor care codifică OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) este asociat cu o expunere (ASC) la atorvastatină de 2,4 ori mai mare decât la persoanele fără acest genotip variant (c.521TT). De asemenea, la aceşti pacienţi, este posibilă o insuficienţă genetică a captării hepatice a atorvastatinei. Consecinţele posibile asupra eficacităţii sunt necunoscute.

Indicaţii terapeutice

Hipercolesterolemie

Atorvastatina este indicată ca adjuvant al dietei pentru scăderea concentraţiilor plasmatice crescute ale colesterolului total (C-total), LDL-colesterolului (LDL-C), apolipoproteinei B şi trigliceridelor la adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta ≥ 10 ani cu hipercolesterolemie primară, incluzând hipercolesterolemia familială (varianta heterozigotă) sau hiperlipidemie mixtă (corespunzătoare tipurilor IIa şi IIb conform clasificării Fredrickson), atunci când dieta şi alte măsuri non-farmacologice nu au un efect satisfăcător.

De asemenea, atorvastatina este indicată pentru reducerea concentraţiilor plasmatice ale colesterolului total şi LDL-C la adulţi cu hipercolesterolemie familială homozigotă, ca terapie adjuvantă la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu afereza LDL) sau când aceste tratamente nu sunt disponibile.

Profilaxia bolii cardiovasculare

Profilaxia evenimentelor cardiovasculare la pacienţii adulţi cu risc estimat crescut pentru un prim eveniment cardiovascular, ca adjuvant pentru corectarea altor factori de risc.

Doze şi mod de administrare

Doze

Înainte de administrarea preparatului, pacientul trebuie să urmeze o dietă standard de scădere a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului, dietă care trebuie continuată în timpul tratamentului cu atorvastatină.

Dozele trebuie individualizate, corespunzător valorilor iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului, obiectivului terapiei şi răspunsului terapeutic al fiecărui pacient în parte.

Doza iniţială uzuală este de 10 mg atorvastatină o dată pe zi. Ajustarea dozelor trebuie efectuată la intervale de 4 săptămâni sau mai mult.

Doza nictemerală maximă constituie 80 mg atorvastatină, administrată o dată pe zi.

Hipercolesterolemia primară şi hiperlipidemia mixtă (combinată)

Majoritatea pacienţilor răspund bine la administrarea atorvastatinei în doză de 10 mg o dată pe zi. Răspunsul terapeutic este evident în decurs de 2 săptămâni, iar efectul terapeutic maxim este atins, de regulă, în decurs de 4 săptămâni. Efectul se menţine în timpul tratamentului de lungă durată.

Hipercolesterolemia familială heterozigotă

Tratamentul trebuie iniţiat cu atorvastatină în doză de 10 mg zilnic. Dozele trebuie individualizate şi ajustate la fiecare 4 săptămâni, până la doza zilnică de 40 mg atorvastatină. După aceea, fie se creşte doza până la o doză maximă de 80 mg atorvastatină pe zi, fie se administrează asocierea dintre doza de 40 mg atorvastatină o dată pe zi şi o substanţă fixatoare de acizi biliari.

Hipercolesterolemia familială homozigotă

Datele disponibile sunt limitate.

Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 până la 80 mg pe zi. La aceşti pacienţi atorvastatina trebuie administrată ca terapie adjuvantă la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile.

Profilaxia bolii cardiovasculare

În cadrul studiilor de profilaxie primară, doza administrată a fost de 10 mg pe zi. Pentru a obţine valori ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului în conformitate cu recomandările ghidurilor clinice curente, pot fi necesare doze mai mari.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei.

Insuficienţă hepatică

Atorvastatina trebuie administrată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Atorvastatina este contraindicată la pacienţi cu boli hepatice active.

Utilizarea la pacienţi vârstnici

La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani, eficacitatea şi profilul de siguranţă la dozele recomandate sunt similare cu cele observate la populaţia generală.

Utilizarea în pediatrie

Hipercolesterolemia

Tratamentul la copii şi adolescenţi se face numai de către medici de specialitate cu experienţă în tratarea hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi, iar pacienţii trebuie re-evaluaţi în mod periodic pentru a se aprecia progresul.

Pentru pacienţii cu vârsta de 10 ani şi peste, doza iniţială recomandată este de 10 mg pe zi, care poate fi crescută până la 20 mg pe zi. La pacienţii pediatrici ajustarea dozei trebuie realizată în funcţie de răspunsul individual şi toleranţa la medicament. Datele privind siguranţa la pacienţii pediatrici trataţi cu doze mai mari de 20 mg, care corespund la aproximativ 0,5 mg/kg, sunt limitate.

Experienţa la copii cu vârsta între 6 şi 10 ani, este limitată.

Atorvastatina nu se indică în tratamentul copiilor cu vârsta sub 10 ani.

Mod de administrare

Caditor se administrează intern. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se administrează nefracţionată şi poate fi utilizată în orice moment al zilei, în prezenţa sau absenţa alimentelor.

Reacţii adverse

Estimarea frecvenţei reacţiilor adverse a fost efectuată, utilizând următoarea convenţie: frecvente (≥ 1/100, < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100); rare (≥ 1/10000, < 1/1000); foarte rare (≤ 1/10000).

Infecţii şi infestări: frecvente – nasofaringită.

Tulburări hematologice şi limfatice: rare – trombocitopenie.

Tulburări ale sistemului imunitar: frecvente – reacţii alergice; foarte rare – anafilaxie.

Tulburări metabolice şi de nutriţie: frecvente – hiperglicemie; mai puţin frecvente – hipoglicemie, creşterea masei corporale, anorexie.

Tulburări psihice: mai puţin frecvente – coşmaruri, insomnie.

Tulburări ale sistemului nervos: frecvente – cefalee; mai puţin frecvente – vertij, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, amnezie; rare – neuropatie periferică.

Tulburări oculare: mai puţin frecvente – vedere înceţoşată; rare – tulburări de vedere.

Tulburării auditive şi vestibulare: mai puţin frecvente – tinitus; foarte rare – pierderea auzului.

Tulburări  respiratorii, toracice şi mediastinale: frecvente – dureri faringo-laringiene, epistaxis.

Tulburări  gastrointestinale: frecvente – constipaţie, flatulenţă, dispepsie, greaţă, diaree; mai puţin frecvente – vomă, dureri la nivelul etajelor abdominale superior şi inferior, eructaţii, pancreatită.

Tulburări hepatobiliare: mai puţin frecvente – hepatită; rare  – colestază; foarte rare – insuficienţă hepatică.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: mai puţin frecvente – urticarie, erupţii cutanate, prurit, alopecie; rare – edem angioneurotic, dermatită buloasă, incluzând eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: frecvente – mialgie, artralgie, dureri la nivelul extremităţilor, spasme musculare, tumefieri articulare, durere lombară; mai puţin frecvente – dureri cervicale, oboseală musculară; rar – miopatie, miozită, rabdomioliză, tendonopatie, complicată uneori prin ruptură de tendon.

Tulburări ale aparatului genital  şi sânului: foarte rare – ginecomastie.

Tulburări generale  şi la nivelul locului de administrare: mai puţin frecvente – stare generală de rău, astenie, durere toracică, edem periferic, fatigabilitate, febră.

Investigaţii diagnostice: frecvente – valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, concentraţii plasmatice crescute ale creatininkinazei; mai puţin frecvente – test pozitiv pentru prezenţa leucocitelor în urină.

Similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, la pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină au fost raportate creşteri ale valorilor serice ale transaminazelor. De obicei, acestea au fost uşoare, tranzitorii şi nu au necesitat întreruperea tratamentului. Creşteri semnificative clinic (>3 ori limita superioară a valorilor normale) ale valorilor serice ale transaminazelor au apărut la 0,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină. Aceste creşteri au fost dependente de doză şi au fost reversibile la toţi pacienţii.

În cadrul studiilor clinice, similar altor inhibitori de HMG-CoA-reductază, la 2,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat atorvastatină a apărut creşterea de 3 ori mai mare faţă de limita superioară a valorilor normale a concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK). La 0,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat { atorvastatină, creşterea a fost de peste 10 ori faţă de limita superioară a valorilor normale.

Copii şi adolescenţi

Tulburări ale sistemului nervos: frecvente – cefalee.

Tulburări  gastrointestinale: frecvente – dureri abdominale.

Investigaţii diagnostice: frecvente – valori crescute ALT, valori crescute ale creatin fosfochinazei sanguine.

Pe baza datelor disponibile este de aşteptat ca frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii să fie aceleaşi ca la adulţi. În acest moment experienţa privind siguranţa utilizării pe termen lung la copii şi adolescenţi este limitată.

La unele statine s-au raportat următoarele evenimente adverse:

• disfuncţii sexuale;
• depresie;
• cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială, în special în tratamentul de lungă durată.

Contraindicaţii

Hiper­sensibilitate la atorvastatină sau orice component al preparatului, afecţiuni hepatice active, creşterea persistentă inexplicabilă a nivelurilor plasmatice ale transaminazelor hepatice, ce depăşesc peste 3 ori limita superioară a valorilor normale.

Sarcina, perioada de alăptare, femei de vârsta fertilă, care nu utilizează mijloace contraceptive adecvate.

Supradozaj

Nu există tratament specific în cazul supradozajului cu atorvastatină. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic şi, dacă este necesar, se recurge la tratament de susţinere a funcţiilor vitale. Trebuie monitorizate testele hepatice şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Datorită legării în proporţie mare a atorvastatinei de proteinele plasmatice, nu este de aşteptat ca hemodializa să determine o creştere semnificativă a clearance-ului atorvastatinei.

Atenţionări şi precauţii speciale de utilizare

Efecte hepatice

Trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice înainte de iniţierea tratamentului şi apoi periodic. La pacienţii la care în timpul tratamentului se constată semne sau simptome sugestive pentru o disfuncţie hepatică, trebuie testată funcţia hepatică. Pacienţii la care se înregistrează o creştere a valorilor serice ale transaminazelor trebuie monitorizaţi pană la normalizarea acestor valori. Dacă persistă o creştere a valorilor serice ale transaminazelor, de peste 3 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (LSVN) se recomandă fie reducerea dozei, fie întreruperea tratamentului cu atorvastatină.

Atorvastatina trebuie administrată cu precauţie la pacienţii care consumă cantităţi considerabile de alcool etilic şi/sau la cei cu boli hepatice în antecedente.

Profilaxia accidentului vascular cerebral prin reducerea agresivă a valorilor colesterolului (SPARCL – Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)

Intr-o analiză post-hoc a subtipurilor de accident vascular cerebral la pacienţii fără boală coronariană, care au avut recent un accident vascular cerebral sau un accident ischemic tranzitor, s-a observat o incidenţă mai mare a accidentelor vasculare cerebrale hemoragice la pacienţii la care s-a iniţiat tratamentul cu atorvastatină 80 mg, comparativ cu placebo. Acest risc crescut s-a observat, în special, la pacienţii care la data înrolării în studiu aveau antecedente de accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar. La pacienţii cu accident vascular cerebral hemoragic sau infarct cerebral lacunar în antecedente, raportul între riscurile şi beneficiile administrării de atorvastatină 80 mg nu este stabilit, şi riscul potenţial al unui accident vascular cerebral hemoragic trebuie luat în considerare înainte de iniţierea tratamentului.

Efecte asupra musculaturii scheletice

Atorvastatina, similar altor inhibitori ai HMG-CoA-reductazei, în cazuri rare, poate afecta musculatura scheletică şi poate determina mialgie, miozită şi miopatie, care pot evolua către rabdomioliză, o afecţiune care poate viaţa în pericol, caracterizată prin creşteri marcate ale valorilor concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) (> 10 ori LSVN), mioglobinemie şi mioglobinurie, care poate duce la insuficienţă renală.

Înainte de tratament

Atorvastatina trebuie recomandată cu precauţie pacienţilor cu factori predispozanţi de rabdomioliză. Valoarea concentraţiilor plasmatice ale creatin kinazei (CK) trebuie determinată înaintea iniţierii tratamentului cu statine în următoarele situaţii:

• disfuncţie renală;
• hipotiroidism;
• antecedente personale sau familiale de afecţiuni musculare ereditare;
• antecedente de toxicitate musculară indusă de o statină sau de un fibrat;
• antecedente de boli hepatice şi/sau consum excesiv de alcool etilic;
• la persoanele vârstnice (cu vârsta peste 70 ani), necesitatea acestei determinări trebuie luată în considerare, în funcţie de prezenţa altor factori predispozanţi la rabdomioliză;
• situaţii în care poate apărea o creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, cum sunt interacţiuni cu alte medicamente sau alte forme de interacţiune şi grupe speciale de pacienţi, incluzând subgrupuri genetice.

În aceste situaţii trebuie evaluate riscurile posibile ale tratamentului comparativ cu beneficiile urmărite, recomandându-se monitorizarea clinică a pacienţilor.

Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), tratamentul nu trebuie iniţiat.

Determinarea creatin kinazei

Concentraţia plasmatică a creatin kinazei (CK) nu trebuie determinată după un efort fizic intens sau în prezenţa oricărei alte cauze posibile de creştere a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK, deoarece astfel devine dificilă înterpretarea rezultatelor. Dacă valorile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale CK sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), determinarea trebuie repetată după 5 pană la 7 zile, pentru confirmarea rezultatelor.

În timpul tratamentului:

• pacienţii trebuie avertizaţi să semnaleze prompt durerile musculare, crampele sau senzaţia de slăbiciune musculară, în special dacă aceste simptome sunt însoţite de stare generală de rău sau febră;
• dacă aceste simptome apar în timpul tratamentului cu atorvastatină, trebuie determinate valorile concentraţiilor plasmatice ale CK. Dacă aceste valori sunt semnificativ crescute (> 5 ori LSVN), tratamentul trebuie întrerupt;
• dacă simptomele musculare sunt severe şi determină disconfort zilnic, chiar dacă valorile concentraţiilor plasmatice ale CK sunt crescute dar ≤ 5 x LSVN, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului;
• dacă simptomele se remit şi valorile concentraţiilor plasmatice ale CK revin la normal, reluarea tratamentului cu atorvastatină sau iniţierea unui tratament alternativ cu o altă statină trebuie efectuate utilizând dozele minime şi cu monitorizare strictă a pacientului;
• tratamentul cu atorvastatină trebuie întrerupt în cazul creşterii clinic semnificative a valorilor concentraţiilor plasmatice ale CK (> 10 x LSVN) sau dacă se suspectează sau se confirmă rabdomioliza.

Tratamentul concomitent cu alte medicamente

Riscul de rabdomioliză creşte când atorvastatina este administrată concomitent cu anumite medicamente care pot creşte concentraţia plasmatică de atorvastatină, cum sunt inhibitori potenţi ai CYP3A4 sau proteinelor de transport (de exemplu ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de protează HIV încluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). De asemenea, riscul de miopatie poate creşte prin administrarea concomitentă de gemfibrozil şi alţi derivaţi de acid fibric, eritromicină, niacină şi ezetimib. Dacă este posibil, se va lua în considerare utilizarea terapiilor alternative (care nu interacţionează) în locul acestor medicamente.

În cazurile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina este necesară, beneficiul şi riscul unui tratament concomitent trebuie evaluate atent. La pacienţii trataţi cu medicamente care cresc concentraţia plasmatică a atorvastatinei, este recomandată iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză recomandată de atorvastatină. În plus, în cazul administrării concomitente cu inhibitori potenţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză iniţială mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.

Administrarea concomitentă de atorvastatină şi acid fusidic nu este recomandată, ca urmare în timpul terapiei cu acid fusidic poate fi luată în considerare întreruperea temporară a administrării de atorvastatină.

Boala pulmonară interstiţială

Au  fost raportate cazuri excepţionale de boală pulmonară interstiţială la unele statine, în special în cazul terapiei de lungă durată. Simptomele prezentate pot include dispnee, tuse neproductivă şi afectare a stării generale (oboseală, scădere în greutate şi febră). Dacă se suspectează că pacientul a dezvoltat boala pulmonară interstiţială, terapia cu statine trebuie întreruptă.

Caditor conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Femei de vârstă fertilă

Pe parcursul tratamentului femeile de vârstă fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepţie adecvate.

Administrarea în sarcina şi perioada de alăptare

Sarcina

Caditor este contraindicat în timpul sarcinii. Siguranţa administrării la gravide nu a fost determinată. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la gravide. Au fost înregistrate raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere.

Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi astfel întreruperea de rutină a medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact scăzut asupra riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare.

Ca urmare a acestor considerente, Caditor nu trebuie utilizat la gravide, femei care încearcă să rămână gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu Caditor  trebuie întrerupt în timpul sarcinii sau pană la confirmarea faptului că femeia nu este gravidă

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţi săi se excretă în laptele uman. La şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor din lapte. Datorită potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, femeile care utilizează atorvastatină nu trebuie să alăpteze. Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării.

Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Atorvastatina are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce autovehicule sau de a manevra utilaje.

Interacţiuni cu alte medicamente, alte tipuri de interacţiuni

Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei

Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat al proteinelor de transport, de exemplu transportorul de captare hepatică OATP1B1. Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De asemenea, acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi alte medicamente care au un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi ezetimibă.

Inhibitori ai CYP3A4

S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai CYP3A4 determină concentraţii plasmatice crescute de atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol şi inhibitorii de protează HIV, incluzand ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luate în considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1).

Inhibitori moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune care să evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona, cât şi verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină. Ca urmare, la administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză maximă mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului (vezi Tabelul 1). Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după iniţierea terapiei sau după ajustarea dozei de inhibitor.

Inductori ai CYP3A4

Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu, efavirenz, rifampicină, preparate de Hipericum perforatum) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dublu al rifampicinei (inductor al citocromului P450 3A şi inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea simultană a atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei. Totuşi, efectul rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut, iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la eficacitate.

Inhibitori ai proteinelor de transport

Inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu ciclosporina) pot determina creşterea expunerii sistemice la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică a eficacităţii (vezi Tabelul 1).

Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric

Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de derivaţi ai acidului fibric cu atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.

Ezetimib

Utilizarea ezetimibului în monoterapie este asociată cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză. Ca urmare, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de ezetimib cu atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.

Colestipol

Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (cu aproximativ 25%) în cazul administrării concomitente de colestipol cu Caditor. Cu toate acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol şi Caditor, comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărui medicament.

Acid fusidic

Nu au fost realizate studii de interacţiune cu atorvastatină şi acid fusidic. Similar altor statine, din experienţa de după punerea pe piaţă, au fost raportate evenimente musculare, incluzând rabdomioliză, în cazul administrării concomitente de atorvastatină cu acid fusidic. Mecanismul acestei interacţiuni nu este cunoscut. Pacienţii trebuie monitorizaţi strict şi poate fi adecvată întreruperea temporară a tratamentului cu atorvastatină.

Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent

Digoxină

La administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină, concentraţia plasmatică la starea de echilibru a digoxinei a avut o uşoară creştere. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie monitorizaţi corespunzător.

Contraceptive orale

Administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol.

Warfarină

Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea concomitentă de atorvastatină, în doză de 80 mg pe zi, cu warfarină, a determinat o scădere uşoară, de aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Deşi au fost raportate doar cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulante, la pacienţii care urmează tratament cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de iniţierea administrării de atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada iniţială a tratamentului, pentru a asigura faptul că nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină. După atingerea unui timp de protrombină stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi realizată la intervalele de timp recomandate în mod obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică doza de atorvastatină sau se întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii care nu utilizează anticoagulante, tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sangerări sau modificări ale timpului cu protrombină.

Copii şi adolescenţi

Studii de interacţiune medicamentoasă au fost realizate doar la adulţi. Nu se cunoaşte extinderea interacţiunilor la copii şi adolescenţi. Interacţiunile menţionate mai sus pentru adulţi şi atenţionările de mai sus trebuie luate în considerare la copii şi adolescenţi.

Tabelul 1

Efectul medicamentelor administrate concomitent

asupra farmacocineticii atorvastatinei

Medicamentul administrat concomitent şi regimul de dozare	Atorvastatină
	Doză (mg)	Modificare a AUC&	Recomandări clinice#
Tipranavir 500 mg de două ori pe zi/ Ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 8 zile (zilele 14 -21)	40 mg în ziua 1, 10 mg în ziua 20	↑ 9,4 ori	În cazurile în care administrarea concomitentă cu atorvastatină este necesară, a nu se depăşi doza de 10 mg atorvastină pe zi. Se recomandă monitorizarea clinică acestor pacienţi.
Ciclosporină 5,2 mg/kg/zi, doză stabilă	10 mg o dată pe zi, timp de 28 de zile	↑ 8,7 ori
Lopinavir 400 mg de două ori pe zi / Ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 14 zile	20 mg o dată pe zi, timp de 4 zile	↑ 5,9 ori	În cazurile în care administrarea concomitentă cu atorvastatină este necesară, se recomandă utilizarea unor doze de atorvastatină de întreţinere mai mici. La doze care depăşesc 20 mg atorvastatină, se recomandă monitorizarea clinică acestor pacienţi.
Claritromicină 500 mg de 2 ori pe zi, 9 zile	80 mg o dată pe zi, timp de 8 zile	↑ 4,4 ori
Saquinavir 400 mg de 2 ori pe zi / Ritonavir (300 mg de 2 ori pe zi de la zilele 5-7, doză crescută pană la 400 mg de 2 ori pe zi în ziua 8), zilele 5-18, 30 minute după administrarea de atorvastatină	40 mg o dată pe zi, timp de 4 zile	↑ 3,9 ori	În cazurile în care administrarea concomitentă cu atorvastatină este necesară, se recomandă utilizarea unor doze de atorvastatină de întreţinere mai mici. La doze care depăşesc 40 mg atorvastatină, se recomandă monitorizarea clinică acestor pacienţi.
Darunavir 300 mg de 2 ori pe zi / Ritonavir 100 mg de 2 ori pe zi, 9 zile	10 mg o dată pe zi, timp de 4 zile	↑ 3,3 ori
Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 4 zile	40 mg, doză unică	↑ 3,3 ori
Fosamprenavir 700 mg de 2 ori pe zi/Ritonavir 100 mg de 2 ori pe zi, 14 zile	10 mg o dată pe zi, timp de 4 zile	↑ 2,5 ori
Fosamprenavir 1400 mg de 2 ori pe zi, 14 zile	10 mg o dată pe zi, timp de 4 zile	↑ 2,3 ori
Nelfinavir 1250 mg de 2 ori pe zi, 14 zile	10 mg o dată pe zi, timp de 28 zile	↑ 1,7 ori^	Fără recomandări specifice.
Suc de grepfrut, 240 ml o dată pe zi*	40 mg, doză unică	↑ 37%	Nu este recomandată administrarea concomitentă de cantităţi mari de suc de grepfrut şi atorvastatină.
Diltiazem 240 mg o dată pe zi, 28 de zile	40 mg, doză unică	↑ 51%	După iniţierea tratamentului sau după modificarea dozelor de diltiazem, se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.
Eritromicină 500 mg de 4 ori pe zi, 7 zile	10 mg, doză unică	↑ 33%^	Se recomandă doze maxime mai mici şi monitorizarea clinică acestor pacienţi.
Amlodipină 10 mg, doză unică	80 mg, doză unică	↑ 18%	Fără recomandări specifice.
Cimetidină 300 mg de 4 ori pe zi, 2 săptămâni	10 mg o dată pe zi, timp de 4 săptămâni	↓ mai puţin de 1%^	Fără recomandări specifice.
Suspensie antiacidă de hidroxid de magneziu şi aluminium, 30 ml de 4 ori pe zi, 2 săptămâni	10 mg o dată pe zi, timp de 4 săptămâni	↓ 35%^	Fără recomandări specifice.
Efavirenz 600 mg o dată pe zi, 14 zile	10 mg, timp de 3 zile	↓ 41%	Fără recomandări specifice.
Rifampicină 600 mg o dată pe zi, 7 zile (administrare concomitentă)	40 mg, doză unică	↑ 30%	Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă administrarea simultană de rifampicină şi atorvastatină sub monitorizare clinică.
Rifampicină 600 mg o dată pe zi, 5 zile (doze separate)	40 mg, doză unică	↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg de 2 ori pe zi, 7 zile	40 mg, doză unică	↑ 35%	Se recomandă o doză iniţială mai mică şi monitorizarea clinică acestor pacienţi.
Fenofibrat 160 mg o dată pe zi, 7 zile	40 mg, doză unică	↑ 3%	Se recomandă o doză iniţială mai mică şi monitorizarea clinică acestor pacienţi.

^& Datele exprimate ca modificare de x-ori reprezintă raportul simplu între valorile obţinute în cazul administrării concomitente şi valorile obţinute în cazul administrării atorvastatinei în monoterapie (de exemplu 1-ori = nici o modificare). Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) relativă comparativ cu administrarea de atorvastatină în monoterapie (de exemplu 0% = nici o modificare).

^#A se vedea compartimentul atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare pentru relevanţa clinică.

* Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4. De asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o descreştere a AUC a metabolitului orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Cantităţi crescute de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au determinat creşterea de 2,5 ori a AUC a atorvastatinei şi a AUC a componentelor active (atorvastatină şi metaboliţi).

^ Activitatea echivalentă atorvastatinei totale

Creşterea este indicată prin “↑”, descreşterea prin “↓”

Tabelul  2

Efectul medicamentelor administrate concomitent

asupra farmacocineticii atorvastatinei

Doza de atorvastatină şi regimul de dozare	Preparate administrate concomitent
	Preparatul/Doza (mg)	Modificarea AUC&	Recomandări Clinice
80 mg o dată pe zi, timp de 10 zile	Digoxină 0,25 mg o dată pe zi, 20 de zile	↑ 15%	Pacienţii care utilizează digoxină trebuie monitorizaţi adecvat.
40 mg o dată pe zi, timp de 22 de zile	Contraceptiv oral o dată pe zi, 2 luni - noretindronă 1 mg - etinilestradiolul 35 μg	↑ 28% ↑ 19%	Fără recomandări specifice
80 mg o dată pe zi, timp de 15 zile	* Fenazonă, 600 mg doză unică	↑ 3%	Fără recomandări specifice

 

^&   Datele exprimate ca modificări procentuale (%) reprezintă diferenţa procentuală (%) comparativ cu administrarea atorvastatinei în monoterapie (de exemplu 0% = nici o modificare)

*   Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei.

Creşterea este indicată prin “↑”, descreşterea prin “↓”

Prezentare, ambalaj

Comprimate filmate 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg.

Câte 10 comprimate în blister. Câte 1 sau 3 blistere împreună cu instrucţiunea pentru administrare în cutie de carton.

Păstrare

A se păstra la temperatura sub 30 °C, în ambalajul original.

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Termenul de valabilitate

2 ani.

A nu se administra după data de expirare indicată pe ambalaj.

Statutul legal

Cu prescripţie medicală.

Data ultimei verificări a textului

Iunie  2012

Numele şi adresa producătorului                                 

Cadila Pharmaceuticals Limited, India

1389, Dholka - 387810

Ahmedabad Gujarat

La apariţia oricărei reacţii adverse informaţi secţia de farmacovigilenţă a Agenţiei Medicamentului și Dispozitivelor Medicale (tel. 73-70-02)