Numărul certificatului de înregistrare în Republica Moldova: nr. 18475 din 22.12.2012
Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova
INSTRUCŢIUNE PENTRU ADMINISTRARE
ADVAGRAF® 3 mg
capsule cu eliberare prelungită
DENUMIREA COMERCIALĂ
Advagraf® 3 mg
DCI-ul substanţei active
Tacrolimus
COMPOZIŢIA
1 capsulă cu eliberare prelungită conţine:
substanţa activă: tacrolimus (sub formă de tacrolimus monohidrat) – 3,0 mg;
excipienţi: hipromeloză, etilceluloză, monohidrat de lactoză, stearat de magneziu.
FORMA FARMACEUTICĂ
Capsule cu eliberare prelungită
DESCRIEREA MEDICAMENTULUI
Capsule gelatinoase tari de dimensiunea nr. 1, căpăcelul de culoare portocalie, cu inscripţie de culoare roşie “3 mg. Conţinutul capsulei – pulbere albă.
GRUPA FARMACOTERAPEUTICĂ şi codul ATC
Imunosupresoare. Inhibitori de calcineurină. L04AD02
PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE
Proprietăţi farmacodinamice
La nivel molecular efectele tacrolimusului se bazează pe legarea cu proteina citozolică (FKBP 12), responsabilă de acumularea intracelulară a preparatului. Complexul FKBP 12 – tacrolimus se leagă specific şi competitiv cu calcineurina, inhibând-o, ceea ce duce la inhibarea căilor de transducţie calciu-dependente a semnalelor mediate T-celular, preîntâmpinând astfel transcripţia genelor limfokine.
Tacrolimus reprezintă un preparat imunosupresor cu activitate înaltă. In vitro şi in vivo inhibă formarea limfocitelor citotoxice, responsabile de rejetul de transplant, scade activarea celulelor T, proliferarea T-helper dependentă a celulelor B, la fel şi formarea limfokinelor (aşa ca interleukine-2,-3 şi -interferon)
Proprietăţi farmacocinetice.
Absorbţia
Tacrolimus se absoarbe rapid din tractul gastrointestinal. Advagraf este o formă farmaceutică cu eliberare prelungită de tacrolimus, cu un profil de absorbţie extins, cu un timp mediu de atingere a Cmax de aproximativ 2 ore. Absorbţia este variabilă şi biodisponibilitatea orală a tacrolimus este între 20% - 25% (cu variaţii individuale la adulţi între 6%-43%). Biodisponibilitatea, viteza şi gradul de absorbţie a produsului Advagraf a fost redusă când acesta a fost administrat concomitent cu alimentele. Fluxul biliar nu influenţează absorbţia. Există o strânsă corelaţie între AUC şi valorile concentraţiei plasmatice minime la starea de echilibru ale Advagraf-ului. De aceea monitorizarea acestor concentraţii
plasmatice minime permit estimarea expunerii sistemice.
Distribuţie şi eliminare
La om, distribuţia tacrolimusului după administrare intravenoasă posedă caracter bifazic. În circulaţia sistemică tacrolimusul se leagă strâns de eritrocite. Raportul concentraţiilor tacrolimusului în sânge şi în plasmă constituie aproximativ 20:1. În plasmă tacrolimusul este legat de proteine plasmatice (> 98,8%), în special de albumina serică şi de α-1-acid glicoproteina. Tacrolimusul se distribuie pe larg în organism. Volumul de distribuţie la starea de echilibru în funcţie de concentraţia plasmatică este de aproximativ 1300 l (la subiecţii sănătoşi). Acelaşi indice calculat după concentraţia în sângele integru – 47,6 l. Tacrolimus este o substanţă cu un clearance scăzut. La subiecţii sănătoşi clearance-ul total mediu, estimat în funcţie de concentraţia în sânge, a fost de 2,25 l/oră. La pacienţii adulţii cu transplant hepatic, renal sau cardiac valorile clearance-ului constituiau 4,1 l/oră, respectiv de 6,7 l/oră şi 3,9 l/oră. Valoarea mai mare a clearance-ului observată post-transplant poate fi explicată de anumiţi factori, precum valorile scăzute ale hematocritului şi proteinemiei, care determină creşterea fracţiunii libere a tacrolimusului sau accelerarea metabolică indusă de corticosteroizi. Timpul de înjumătăţire a tacrolimusului este de durată lungă şi variabil. La subiecţii sănătoşi, durata medie a timpului de înjumătăţire este de aproximativ 43 de ore.
Metabolizare
Tacrolimus este metabolizat hepatic, în special de citocromul P450 CYP3A4. De asemenea tacrolimus-ul este metabolizat intens şi la nivelul peretelui intestinal. Au fost identificaţi câţiva metaboliţi. In vitro s-a demonstrat că doar unul dintre ei are o activitate imunosupresoare similară cu cea a tacrolimus-ului. Ceilalţi metaboliţi au o activitate imunosupresoare minimă sau absentă. În circulaţia sistemică a fost identificat, doar unul dintre metaboliţi care este prezent în concentraţii scăzute. Prin urmare, metaboliţii nu influenţează activitatea farmacologică a tacrolimus-ului.
Eliminare
După administrarea intravenoasă sau orală a tacrolimus-ului marcat cu 14C, cea mai mare parte a radiotrasorului a fost eliminată prin fecale. Aproximativ 2% a fost eliminată prin urină. Mai puţin de 1% de tacrolimus nemodificat a fost determinat în urină şi fecale, indicând faptul că tacrolimus este metabolizat aproape complet înainte de eliminare: calea principală de eliminare este cea biliară.
INDICAŢII TERAPEUTICE
Profilaxia şi tratamentul rejetului de alotransplant hepatic, renal la adulţi.
Tratamentul rejetului de alotransplant rezistent la alte terapii imunosupresoare, la pacienţii adulţi.
DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE
Advagraf este o formă farmaceutică orală cu administrare o dată pe zi. Tratamentul cu Advagraf necesită o monitorizare atentă de către personalul medical calificat şi echipat corespunzător. Prescrierea medicamentului sau iniţierea oricărei modificări a terapiei imunosupresoare trebuie efectuate numai de către medici cu experienţă în tratamentul imunosupresor la pacienţii cu transplant de organe. Transferul necontrolat al apacienţilor de la un preparat cu conţinut de tacrolimus la altul (inclusiv şi transferul de la forma farmaceutică capsule la capsule cu eliberare prelungită) prezintă pericol. Aceasta poate conduce la rejecţia transplantului sau la creşterea frecvenţei reacţiilor adverse, inclusiv hiper- sau hiposupresia, în rezultatul apariţiei divergenţelor clinice la expoziţia la tacrolimus. Pacienţii trebuie să administreze una din formele farmaceutice ale tacrolimusului cu respectarea recomandărilor asupra regimului de dozare. Schimbarea formei farmaceutice şi a regimului de dozare se face doar sub controlul unui specialist în transplantologie. După transfer trebuie efectuat monitorizarea cu atenţie a concentraţiei plasmatice a tacrolimusului şi ajustarea dozelor medicamentului pentru menţinerea expoziţiei sistemice a tacrolimusului la un nivel corespunzător.
Dozele iniţiale, prezentate mai jos ar trebui să fie considerate doar ca recomandări. De obicei, Advagraf este administrat în asociere cu alte imunosupresoare în perioada iniţială postoperatorie.
Doza poate varia în funcţie de regimul imunosupresor ales. Alegerea dozei de Advagraf trebuie să se realizeze în funcţie de evaluarea clinică a rejetului şi a toleranţei individuale a fiecărui pacient, corelate cu monitorizarea concentraţiei plasmatice de tacrolimus (vezi mai jos "Valorile ţintă recomandate ale concentraţiei minime de tacrolimus"). Dacă semnele clinice de rejet sunt evidente, trebuie luată în considerare modificarea regimului imunosupresor. La pacienţii stabili convertiţi de la Prograf (de două ori pe zi) către Advagraf (o dată pe zi) cu doza zilnică de bază de 1:1 (mg/mg) expunerea sistemică la tacrolimus (AUC0-24) pentru Advagraf a fost cu aproximativ 10% mai mică decât pentru Prograf. Relaţia dintre concentraţiile plasmatice minime ale tacrolimus (C24) şi expunerea sistemică (AUC0-24) pentru Advagraf este similară cu cea pentru Prograf. Când se face conversia de la Prograf capsule la Advagraf, valoarea concentraţiei plasmatice minime de tacrolimus trebuie măsurată înaintea conversiei şi monitorizată timp de două săptămâni după conversie. Trebuie să se realizeze ajustarea dozei aşa încât să fie menţinută expunerea sistemică similară. La pacienţii cu transplant renal şi hepatic de novo AUC0-24 pentru tacrolimus în cazul Advagraf în ziua 1 a fost cu 30% şi, respectiv, 50% mai mică în comparaţie cu cea pentru Prograf la aceleaşi doze. Din ziua a 4-a, expunerea sistemică măsurată prin valorile concentraţiei plasmatice minime este similară pentru ambele categorii de pacienţi cu transplant renal şi hepatic, în cazul ambelor forme farmaceutice. Este recomandată monitorizarea atentă şi frecventă a concentraţiei minime de tacrolimus în cursul terapiei cu Advagraf în primele două săptămâni post-transplant pentru asigurarea unei expuneri adecvate de medicament în perioada imediat post-transplant. Deoarece tacrolimus este o substanţă cu clearance redus, ajustarea dozelor de Advagraf poate dura câteva zile, până la atingerea stării de echilibru. La pacienţii care nu pot primi medicamentul pe cale orală în timpul perioadei imediat post-transplant, tratamentul cu tacrolimus poate fi iniţiat intravenos (Prograf 5 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă) la o doză de aproximativ 1/5 din doza orală recomandată pentru acea indicaţie.
Mod de administrare
Se recomandă ca doza zilnică orală de Advagraf să se administreze o dată pe zi, dimineaţa. Capsulele cu eliberare prelungită Advagraf trebuie înghiţite imediat după scoaterea lor din folie. Pacienţii trebuie avertizaţi despre existenţa în cutie a desicantului (plicul cu silicagel) care nu este destinat pentru administrare. Capsulele trebuie înghiţite cu lichide (este recomandat cu apă). Pentru asigurarea absorbţiei maxime, Advagraf trebuie administrat pe stomacul gol, cu 1 oră până sau 2-3 ore după masă. O doză omisă trebuie luată cât se poate de repede în aceeaşi zi. Nu trebuie administrată o doză dublă a doua zi dimineaţa.
Durata administrării
Pentru prevenirea rejetului de transplant este necesară menţinerea imunosupresiei; prin urmare, nu există o durată limită a tratamentului oral.
Doze recomandate
Transplant renal
Profilaxia rejetului de transplant
Tratamentul oral cu Advagraf trebuie iniţiat cu o doză de 0,20-0,30 mg/kg, administrată o dată pe zi, dimineaţa. Administrarea trebuie începută într-un interval de 24 de ore de la încheierea intervenţiei chirurgicale.
Transplant hepatic
Profilaxia rejetului de transplant
Tratamentul oral cu Advagraf trebuie iniţiat cu o doză de 0,10-0,20 mg/kg, administrată o dată pe zi, dimineaţa. Administrarea trebuie începută la aproximativ 12-18 de ore de la încheierea intervenţiei chirurgicale. Ajustarea dozelor în perioada post-transplant Dozele de Advagraf sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. În unele cazuri se poate renunţa la administrarea concomitentă a altor medicamente imunosupresoare, fiind suficientă monoterapia cu Advagraf. Ameliorarea stării generale a pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimusului şi poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor.
Tratamentul rejetului
În tratamentul episoadelor de rejet sunt recomandate, următoarele metode: creşterea dozelor de tacrolimus, corticoterapia şi administrarea unor cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. Dacă apar semne de toxicitate (de exemplu: reacţii alergice pronunţate), poate fi necesară reducerea dozei de Advagraf.
Transplantul renal şi hepatic
Pentru conversia de la alte tratamente imunosupresoare la tratamentul cu Advagraf o dată pe zi, tratamentul trebuie început cu doza orală iniţială recomandată în transplantul renal şi hepatic, respectiv pentru profilaxia rejetului transplantului.
Transplantul cardiac
La pacienţii adulţi convertiţi la Advagraf, trebuie administrată o doză iniţială de 0,15 mg/kg, o dată pe zi dimineaţa.
Alte tipuri de transplant alogen
Deşi nu există experienţă clinică cu Advagraf la pacienţii cu transplant de plămân, transplant de pancreas sau transplant de intestin, Advagraf a fost utilizat la pacienţii cu transplant de plămân cu o doză iniţială de 0,10-0,15 mg/kg/zi, la pacienţii cu transplant pancreatic doza iniţială a fost de 0,2 mg/kg/zi, iar la pacienţii cu transplant de intestin doza iniţială a fost de 0,3 mg/kg/zi.
Conversia de la ciclosporină la Advagraf
Convertirea pacienţilor de la tratamentul cu ciclosporină la cel cu Advagraf trebuie efectuată cu precauţie sporită. Tratamentul cu Advagraf trebuie iniţiat după determinarea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei şi după evaluarea stării clinice a pacientului. Administrarea trebuie amânată la pacienţii cu valori crescute ale concentraţiei plasmatice a ciclosporinei. În practică, tratamentul cu tacrolimus a fost iniţiat la 12-24 ore de la întreruperea administrării de ciclosporină. Determinarea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei trebuie continuată şi după conversie, întrucât clearance-ul ciclosporinei poate fi încetinit.
Conversia de la Prograf la Advagraf
Dacă pacienţii cu transplant alogen aflaţi la tratament de întreţinere cu Prograf capsule de două ori pe zi trebuie convertiţi către administrarea de Advagraf o dată pe zi, raportul dozelor zilnice în perioada transferului trebuie să constituie 1:1 (mg/mg) Advagraf este recomandat a se administra dimineaţa. După conversie, concentraţiile plasmatice de tacrolimus trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, se va face ajustarea dozei pentru a menţine la acelaşi nivel expunerea sistemică.
Ajustarea dozei la grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă pentru menţinerea concentraţiei minime de tacrolimus în intervalul dozelor terapeutice poate fi necesară reducerea dozelor.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Întrucât, funcţia renală nu influenţează farmacocinetica tacrolimusului nu este necesară o ajustare suplimentară a dozelor. Cu toate acestea, având în vedere potenţialul nefrotoxic al tacrolimus, se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale (prin determinări repetate ale valorii creatininemiei, a clearance-ului creatininei şi monitorizarea diurezei).
Rasa
La pacienţii negroizi pentru realizarea concentraţiilor sanguine minime similar de tacrolimus pot fi necesare doze mai mari în comparaţie cu pacienţii europenoizi.
Sexul
Nu există date care să demonstreze că pacienţii de gen masculin sau femenin necesită doze diferite pentru realizarea concentraţiilor plasmatice minime similare.
Vârstnici
Nu există date care să ateste necesitatea reducerii dozelor la pacienţii vârstnici.
Recomandări referitoare la monitorizarea concentraţiilor terapeutice de tacrolimus în sânge
Stabilirea dozelor trebuie să se realizeze în funcţie de evaluarea clinică a rejetului şi a toleranţei individuale, însoţită de monitorizarea concentraţiilor terapeutice de tacrolimus. Pentru selectarea dozei optime se utilizează câteva metode pentru determinarea concentraţiei de tacrolimus în sângele integru. Compararea rezultatelor monitorizării, publicate în literatură şi valorile individuale obţinute într-o clinică, trebuie efectuate luîndu-se în consideraţie metodele de calcul pentru determinarea concentraţiei de tacrolimus în sânge. In practica clinică concentraţiile plasmatice sunt determinate prin metoda imunoanalizei.. Relaţia dintre concentraţiile minime plasmatice de tacrolimus (C0, C24) şi expunerea sistemică (AUC0-24) este similară între cele două forme farmaceutice Advagraf şi Prograf. În perioada post-transplant trebuie monitorizată concentraţia minimă plasmatică de tacrolimus. Concentraţiile minime de Advagraf trebuie determinate la aproximativ 24 ore de la administrare, înainte de administrarea următoarei doze. Este recomandată monitorizarea frecventă a concentraţiei minime plasmatice în primele două săptămâni post-transplant, urmată de monitorizarea periodică pe durata terapiei. De asemenea, concentraţia minimă plasmatică de tacrolimus trebuie monitorizată în urma conversiei de la Prograf la Advagraf, ajustării dozei, la introducerea schimbărilor în tratamentul imunosupresiv sau administrării concomitente de substanţe care pot altera concentraţia plasmatică a tacrolimus. Frecvenţa determinărilor depinde de necesităţile clinice. Întrucât Advagraf este un medicament cu un clearance scăzut, ajustarea dozelor de Advagraf durează câteva zile, până se atinge starea de echilibru. Studiile clinice au arătat că majoritatea pacienţilor pot fi trataţi cu succes dacă valoarea concentraţiei minime de tacrolimus este menţinută sub 20 ng/ml. La interpretarea valorilor plasmatice ale concentraţiei terapeutice de tacrolimus trebuie să se ia în consideraţie starea clinică a pacienţilor.
Conform datelor obţinute, în perioada imediată post-transplant, valorile concentraţiilor plasmatice terapeutice de tacrolimus la pacienţii cu transplant hepatic sunt în intervalul 5-20 ng/ml, iar la cei cu transplant renal sau de cord - 10-20 ng/ml. Pe durata tratamentului imunosupresiv de întreţinere la bolnavii cu transplant hepatic, renal sau cardiac concentraţiile plasmatice variază de la 5 la 15 ng/ml.
REACŢII ADVERSE
Având în vedere afecţiunea de bază şi administrarea simultană a mai multor medicamente, profilul reacţiilor adverse asociate medicamentelor imunosupresoare este frecvent dificil de stabilit.
Multe dintre reacţiile adverse enumerate mai jos sunt reversibile şi/sau dispar la reducerea dozei. In cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii, utilizînd Convenţia MedDRA privind frecvenţa:
Foarte frecvente (>1/10)
Frecvente (>1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100)
Rare (>1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu pot fi estimate din datele disponibile).
Tulburări cardiace - frecvent: tulburări coronariene ischemice, tahicardie; - ocazional: aritmii ventriculare şi stop cardiac, insuficienţă cardiacă, cardiomiopatie, hipertrofie ventriculară, aritmii supraventriculare, palpitaţii, date ECG anormale, anomalii de frecvenţă cardiacă şi puls;
- rar: pericardită; - foarte rar: anomalii ecocardiografice.
Tulburări hematologice şi limfatice - frecvent: anemie, leucopenie, trombocitopenie, leucocitoză; - ocazional: coagulopatii, indici de coagulare anormali, pancitopenie, neutropenie; - rar: purpură trombotică trombocitopenică, hipoprotrombinemie.
Tulburări ale sistemului nervos - foarte frecvent: tremor, cefalee; - frecvent: convulsii, tulburări de conştiinţă, parestezii şi disestezii, neuropatie periferică, vertij, disgrafie (tulburări de scris),
Tulburări ale sistemului nervos; - ocazional: comă, hemoragii la nivelul sistemului nervos central şi tulburări ale circulaţiei cerebrale, paralizii şi pareze, encefalopatie, dislexie şi dizartrie, amnezie; - rar: hipertonus muscular; - foarte rar: miastenie.
Tulburări oculare - frecvent: vedere înceţoşată, fotofobie, afecţiuni oculare; - ocazional: cataractă; - rar: cecitate.
Tulburări acustice şi vestibulare - frecvent: acufene; - ocazional: hipoacuzie; - rar: surditate neurosenzorială; - foarte rar: afectarea auzului.
Tulburări respiratorii şi mediastinale - frecvent: dispnee, tulburări pulmonare parenchimatoase, pleurezie, faringită, tuse, congestie nazală, rinită; - ocazional: insuficienţă respiratorie, patologia arborelui traheo-bronşic, astm bronşic; - rar: sindrom de detresă respiratorie acută.
Tulburări gastrointestinale - foarte frecvent: diaree, greaţă; - frecvent: afecţiuni inflamatorii ale tractului gastrointestinal, ulceraţii şi perforaţii gastrointestinale, hemoragie gastrointestinală, stomatită şi ulceraţii ale mucoasei cavităţii bucale, ascită, vomă, dureri gastrointestinale şi abdominale, tulburări dispeptice, constipaţie, flatulenţă, scaune cu consistenţă lichidă, simptome de tulburări gastrointestinale; - ocazional: ileus paralitic, peritonită, pancreatită acută şi cronică, hiperamilazemie, reflux gastroesofagian, evacuare gastrică dificilă; - rar: subileus, pseudochist pancreatic.
Tulburări renale şi ale căilor urinare - foarte frecvent: tulburări ale funcţiei renale; - frecvent: insuficienţă renală, insuficienţă renală acută, oligurie, necroză tubulară renală acută, nefropatie toxică, sindrom urinar, simptome vezicale şi uretrale; - ocazional: anurie, sindrom hemolitic-uremic; - foarte rare: nefropatie, cistită hemoragică. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat - frecvent: prurit, erupţii cutanate, alopecie, acnee, hiperhidroză; - ocazional: dermatită, fotosensibilitate; - rar: necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell); - foarte rar: sindrom Stevens-Johnson.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv - frecvent: artralgii, crampe musculare, dureri la nivelul extremităţilor, dorsalgii; - ocazional: afectare articulară.
Tulburări endocrine - rar: hirsutism.
Tulburări metabolice şi de nutriţie - foarte frecvent: hiperglicemie, diabet zaharat, hiperpotasemie; - frecvent: hipomagneziemie, hipofosfatemie, hipopotasemie, hipocalcemie, hiponatremie, hipervolemie, hiperuricemie, scăderea poftei de mâncare, anorexie, acidoză metabolică, hiperlipidemie, hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, alte diselectrolitemii; - ocazional: deshidratare, hipoproteinemie, hiperfosfatemie, hipoglicemie.
Tulburări ale sistemului imun (Infecţii şi infestări) Pe fonul tratamentului cu tacrolimus, ca şi în cazul tratamentului cu alte imunosupresoare, creşte riscul apariţiei infecţiilor locale şi generalizate (virale, bacteriene, fungice, protozoice). Se poate agrava evoluţia unor infecţii preexistente. Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate - frecvente: disfuncţie primară a transplantului.
Tumori benigne, maligne şi nespecificate - Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare au un risc crescut de a dezvolta tumori maligne. Tratamentul cu tacrolimus a fost asociat cu dezvoltarea tumorilor benign, dar şi maligne, inclusiv afecţiuni limfoproliferative asociate VEB şi tumori maligne cutanate.
Tulburări vasculare - foarte frecvent: hipertensiune arterială; - frecvent: hemoragie, complicaţii tromboembolice şi ischemice, tulburări vasculare periferice, hipotensiune arterială; - ocazional: infarct, tromboflebită profundă a membrelor, şoc.
Tulburări generale - frecvent: astenie, febră, edeme, durere şi discomfort, creşterea nivelului fosfatazei alcaline sanguine, creştere în greutate, tulburări de percepere a temperaturii corpului; - ocazional: insuficienţă poliorganică, simptome asemănătoare gripei, tulburări de sesizare a temperaturii mediului înconjurător, senzaţie de comprimare a cutiei toracice, nelinişte, indispoziţie, creşterea nivelului lactatdehidrogenazei sanguine, scădere ponderală; - rar: sete, tulburări de echilibru, senzaţie de constrîngere a cutiei toracice, mişcare dificilă; - foarte rar: creşterea volumului ţesutului adipos.
Tulburări ale sistemului imun (reacţii alergice) La pacienţii aflaţi la tratament cu tacrolimus s-au observat reacţii alergice şi anafilactice.
Tulburări hepatobiliare - frecvent: creşterea valorilor enzimelor hepatice, tulburări ale funcţiei hepatice, colestază şi icter, leziuni hepatocelulare şi hepatită, colangită; - rar: tromboza arterei hepatic, endoflebită obliterantă a venelor hepatice;
foarte rar: insuficienţă hepatică, stenoza căilor biliare.
Tulburări ale aparatului genital şi sânului - ocazional: dismenoree şi hemoragie uterină. Fertilitate Tacrolimus are influenţă negativă asupra fertilităţii masculine prin reducerea numărului şi mobilităţii spermatozoizilor, fapt determinat la şobolani.
Tulburări psihice - foarte frecvent: insomnie; - frecvent: anxietate, confuzie şi dezorientare, depresie, dispoziţie depresivă, tulburări de dispoziţie, coşmaruri, halucinaţii şi tulburări psihice; - ocazional: tulburări psihotice.
CONTRAINDICAŢII
Hipersensibilitate la tacrolimus, la alte macrolide sau oricare dintre excipienţi
SUPRADOZARE
Datele cu privire la supradozare sunt limitate. S-au înregistrat câteva cazuri de supradozare ocazională, manifestându-se prin următoarele simptome: tremor, cefalee, vomă, infecţii, urticarie,
letargie, creşterea nivelului plasmatic al ureei, creatininei şi al nivelului alaninaminotransferazei. Antidot specific pentru tacrolimus nu este. În caz de supradozare se recurge la tratament simptomatic. Din cauza masei moleculare mari, solubilităţii scăzute în apă şi legării în proporţie mare cu eritrocitele şi proteinele plasmatice, dializa nu va fi efectivă. La un grup de pacienţi cu o concentraţie înaltă de preparat în sânge, hemofiltrarea şi diafiltrarea s-au dovedit a fi efective. În caz de intoxicaţie după administrare perorală poate fi eficient lavajul gastric şi/sau administrarea adsorbenţilor (cărbune activat), dacă acesta este iniţiat imediat.
ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE DE UTILIZARE
Experienţa tratamenrului pacienţilor, care nu fac parte din rasa europenoidă şi a pacienţilor cu risc imunologic crescut (de exemplu cu transplant repetat, titru crescut de anticorpi reactivi (PRA)), este limitată. Date clinice referitoare la administrarea Advagraf capsule cu eliberare prelungită în cazul rejetului acut, refractar la tratamentul cu alte remedii imunosupresoare la pacienţi adulţi, lipsesc. Nu sunt încă disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu Advagraf capsule cu eliberare prelungită pentru profilaxia rejetului de transplant la adulţii cu alotransplant cardiac sau în cazul transplantului alogen la copii. În perioada post-transplant precoce este necesară monitorizarea următorilor parametri: tensiunea arterială, ECG, statusul neurologic şi oftalmologic, nivelul glicemiei pe nemîncate, ionograma (în special potasiul), probele hepatice şi renale, indicii hematologici, coagulograma şi nivelul proteinelor plasmatice. Dacă se determină modificări clinic semnificative este necesară ajustarea tratamentului imunosupresiv. Preparatele vegetale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) sau alte preparate vegetale trebuie evitate pe parcursul tratamentului cu Advagraf, datorită riscului de producere a unor interacţiuni ce pot reduce (modifica) concentraţiile plasmatice de tacrolimus, cu reducerea efectelor clinice. În caz de diaree concentraţiile de tacrolimus se pot modifica semnificativ, deaceea se recomandă monitorizarea suplimentară a concentraţiei plasmatice de tacrolimus. Se recomandă evitarea administrării concomitente de tacrolimus cu ciclosporină. De asemenea administrarea de tacrolimus la pacienţi trataţi, anterior, cu ciclosporină, trebuie să se facă cu prudenţă.
Cazurile de hipertrofie ventriculară sau hipertofie septală, care erau raportate ca cardiomiopatie, rar, dar s-au determinat la pacienţii trataţi cu Prograf, deaceea pot apărea şi în cazul administrării medicamentului Advagraf. În majoritatea cazurilor hipertrofia miocardului era reversibilă, şi era determinată la valori ale concentraţiei plasmatice de tacrolimus mai mari decât cele recomandate. Alţi factori care cresc riscul dezvoltării acestui efect advers, sînt: afecţiune cardiacă preexistentă, tratament corticosteroid, hipertensiune arterială, disfuncţie renală şi hepatică, infecţiile, hipervolemia şi edemele. În consecinţă, aceşti pacienţi, trebuie monitorizaţi ecocardiografic sau ECG, în perioada pre- şi post-transplant (la 3 luni, apoi la 9-12 luni). Dacă se determină modificări, se recomandă reducerea dozei de Advagraf sau, eventual, schimbarea medicamentului imunosupresor. Tacrolimus poate prelungi intervalul QT, dar, până în prezent, nu sunt date disponibile despre riscul dezvoltării “torsadei vârfurilor”. La pacienţii diagnosticaţi sau suspectaţi cu sindromul intervalului QT prelungit congenital, medicamentul se va administra cu prudenţă maximă. La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a determinat dezvoltarea afecţiunilor limfoproliferative postransplantaţionale asociate cu VEB (virusul Epstein-Barr). La administrarea concomitentă cu anticorpi antilimfocitari creşte riscul dezvoltării efectului advers sus-numit. De asemenea s-a raportat un risc crescut de apariţie al afecţiunilor limfoproliferative postransplantaţionale la pacienţii cu Antigenul Capsidic Viral (ACV) VEB-negativ. De aceea, la acest grup de pacienţi, trebuie determinată prezenţa/absenţa Antigenului Capsidic Viral al Virusului Epstein-Barr (ACV-VEB), înaintea începerii tratamentului cu Advagraf. În timpul tratamentului se recomandă monitorizarea cu atenţie a ACV prin reacţia de polimerizare în lanţ (PCR). Rezultatul pozitiv poate persista luni de zile şi nu este un indicator al afecţiunii limfoproliferative sau al limfomului.
Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv cu Advagraf, prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor oportuniste (bacteriene, fungice, virale, cu protozoare). Printre acestea poate fi nefropatia asociată cu virusul BK, şi leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) asociată cu virusul JC. Aceste infecţii sunt frecvent datorate unei imunosupresii majore, şi pot determina afecţiuni grave sau letale, care trebuie luate în considerare la efectuarea diagnosticului diferenţial la aceşti pacienţi, la care se determină tulburări ale funcţiei renale sau simptome neurologice pe fonul tratamentului imunosupresiv. Tratamentul imunosupresiv creşte riscul de dezvoltare a tumorilo maligne. Se recomandă evitarea expunerii la soare şi la radiaţii ultraviolete, folosirea măsurilor de protecţie (utilizarea cremelor cu indice fotoprotector ridicat, etc.). Riscul dezvoltării unui neoplazii secundare nu se cunoaşte.
La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR). În cazul în care la pacienţii care urmează tratament cu tacrolimus apar simptome care să indice apariţia sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă cum ar fi: cefalee, tulburări psihice, convulsii şi tulburări vizuale, se recomandă efectuarea unor investigaţii radiologice suplimentare (de exemplu IRM). Dacă este diagnosticat sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale şi a convulsiilor şi întreruperea imediată a tratamentului sistemic cu tacrolimus, ceea ce duce la restabilirea stării pacienţilor.
Au fost raportate cazuri de aplazie parţială a rîndului eritrocitar la pacienţii trataţi cu tacrolimus. În toate cazurile s-a determinat prezenţa unor factori de risc, asa ca: infecţie provocată de parvovirusul B19, care contribuie la dezvoltarea aplaziei parţiale a rîndului eritrocitar. Deoarece Advagraf capsule cu eliberare prelungită conţine lactoză, trebuie acordată o atenţie specială pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţa la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie glucoză-galactoză. Sarcina şi perioada de alăptare
Medicamentul trece bariera placentară. Administrarea preparatului în perioada de sarcină e posibilă numai dacă beneficiile scontate pentru mamă justifică riscul potenţial pentru făt. Cu scopul determinării potenţialelor efecte nedorite ale tacrolimus, se recomandă a monitoriza starea nou-născutului şi a mamei, căreia în timpul sarcinii i-a fost administrat tacrolimus (în special funcţia renală).
Alăptarea
Tacrolimus trece în lapte. Întrucât nu pot fi excluse efectele nocive asupra nou-născutului, femeile nu trebuie să alăpteze pe durata tratamentului cu Advagraf.
Influenţa asupra capacităţii de conducere a automobilelor şi a manevra utilajele
Tacrolimus poate cauza dereglări vizuale şi neurologice, în special la administrarea concomitentă a Advagrafului cu alcoolul. Pacienţii la care s-au dezvoltat astfel de dereglări nu trebuie să conducă automobilul sau să manevreze cu utilajele.
INTERACŢIUNI CU ALTE MEDICAMENTE, ALTE TIPURI DE INTERACŢIUNI
Interacţiuni de ordin metabolic
Tacrolimusul de la nivel sistemic este metabolizat de CYP3A4. Administrarea concomitentă a unor medicamente sau preparate vegetale, cu efect inhibitor sau inductor asupra CYP3A4, poate influenţa metabolizarea tacrolimus, crescând sau reducînd, prin urmare, concentraţiile sanguine ale acestuia. De aceea, se recomandă monitorizarea concentraţiilor sanguine de tacrolimus, cu ajustarea corespunzătoare a dozei de tacrolimus pentru menţinerea unei concentraţii plasmatice eficiente. Inhibitori ai metabolizării Din punct de vedere clinic, s-a demonstrat că următoarele substanţe pot creşte concentraţiile plasmatice de tacrolimus: medicamente antifungice (ketoconazol, fluconazol, itraconazol şi voriconazol), antibiotice macrolide (eritromicina), inhibitorii HIV-proteazelor (ritonavir), administrarea concomitentă a cărora poate necesită reducerea dozelor de tacrolimus. Studiile farmacocinetice au arătat că aceste creşteri ale concentraţiilor plasmatice sunt în principal rezultatul
creşterii biodisponibilităţii orale a tacrolimusului datorită inhibării metabolizării la nivel gastrointestinal, iar reducerea metabolismului hepatic are un rol secundar. Au fost constatate interacţiuni mai puţi pronunţate la administrarea concomitentă cu clotrimazol, claritromicină, josamicină, nifedipină, nicardipină, diltiazem, verapamil, danazol, etinilestradiol, omeprazol şi nefazodonă.
În studiie in vitro s-a demonstrat că următoarele substanţe sunt potenţiali inhibitori ai metabolizării de tacrolimus: bromocriptina, cortizonul, dapsona, ergotamina, gestoden, lidocaina, mefenitoina, miconazol, midazolam, nilvadipina, noretindrona, chinidina, tamoxifen, (triacetil) oleandomicina. S-a raportat că sucul de grepfrut creşte valorile concentraţiei de tacrolimus şi, de aceea, trebuie evitat. Lansoprazolul şi ciclosporina pot fi potenţiali inhibitori ai metabolizării mediate de CYP3A4 a tacrolimus şi astfel determină creşterea concentraţiei sanguine a acestuia. Inductori ai metabolizării Din punct de vedere clinic, s-a demonstrat că următoarele remedii pot scădea concentraţiile sanguine de tacrolimus: rifampicina, fenitoina, sunătoare (Hypericum perforatum), ceea ce va necesita creşterea dozei de tacrolimus. Interacţiuni clinic semnificative au fost semnalate în cazul administrării concomitente cu fenobarbital. Dozele de întreţinere de corticosteroizi reduc concentraţiile sanguine de tacrolimus. Dozele mari de prednisolon sau metilprednisolon, administrate în tratamentul rejetului acut, pot să crească sau să scadă concentraţiile plasmatice de tacrolimus. Carbamazepina, metamizolul şi izoniazida pot reduce concentraţiile de tacrolimus.
Efectul tacrolimusului asupra metabolizării altor medicamente
Tacrolimus este inhibitor al CYP3A4; astfel, utilizarea concomitentă cu alte medicamente, poate influenţa metabolizarea acestora. Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei este crescut când se administrează concomitent cu tacrolimus. În plus, pot apărea şi efecte sinergice/aditive nefrotoxice. De aceea, nu se recomandă administrarea concomitentă a ciclosporinei şi tacrolimus, iar la pacienţii care trataţi anterior cu ciclosporină, administrarea de tacrolimus se va face cu prudenţă. Tacrolimus creşte concentraţia plasmatică a fenitoinei. Întrucât tacrolimus poate reduce clearance-ul contraceptivelor sterioidiene, este nevoie de revăzut alegerea metodei de contracepţie. Sunt puţine date disponibile despre interacţiunea dintre tacrolimus şi statine, însă datele clinice care sînt, sugerează că farmacocinetica statinelor nu este neinfluenţată de administrarea concomitentă a tacrolimusului. O serie de studii efectuate pe animale au demonstrat că tacrolimus poate să reducă clearance-ul şi să prelungească timpul de înjumătăţire plasmatică al fenobarbitalului şi al antipirinei. Alte potenţiale interacţiuni care pot duce la creşterea expunerii sistemice la tacrolimus Remediile prokinetice (metoclopramida, cisaprida). Cimetidina. Hidroxidul de magneziu şi aluminiu.
Alte interacţiuni medicamentoase potenţial nefavorabile
Administrarea concomitentă de tacrolimus cu medicamente nefrotoxice sau neurotoxice (aminoglicozide, inhibitori de girază, vancomicina, cotrimoxazol, AINS, ganciclovir sau aciclovir) duce la potenţarea acestor efecte. Creşterea nefrotoxicităţii a fost observată după administrarea de amfotericină B şi ibuprofen în asociere cu tacrolimus. Întrucât tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperpotasemie sau poate accentua o hiperpotasemie preexistentă, se recomandă evitarea aportului crescut de potasiu şi a diureticelor care economisesc potasiu (amilorid, triamteren, spironolactonă). Imunosupresoarele pot modifica răspunsul imun al organismului la vaccinuri; de aceea, e posibil ca vaccinarea în timpul tratamentului cu tacrolimus să fie mai puţin eficace. Se recomandă evitarea vaccinurilor vii atenuate. Capacitatea legării de protein Tacrolimus se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice. Trebuie avute în vedere posibilele interacţiuni cu alte medicamente care posedă o afinitate crescută faţă de proteinele plasmatice (AINS, anticoagulantele orale, antidiabeticele orale).
Incompatibilităţi
Tacrolimusul este incompatibil cu polivinilclorura.
PREZENTARE, AMBALAJ
Capsule cu eliberare prelungită 3 mg. Câte 10 capsule în blister. Câte 5 blistere în plic de aluminiu sigilat, care conţine 1 g silicagel. Câte 1 plic de aluminiu sigilat împreună cu instrucţiunea pentru administrare plasate în cutie de carton.
PĂSTRARE
A se păstra în ambalajul original la temperatura sub 25°C.
A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor!
TERMEN DE VALABILITATE
Termenul de valabilitate în ambalajul original – 3 ani. Termen de valabilitate după deschiderea plicului de aluminiu sigilat – 1 an. A nu se administra după expirarea termenului de valabilitate indicat pe ambalaj.
STATUTUL LEGAL
Cu prescripţie medicală.
DATA ULTIMEI REVIZUIRI A TEXTULUI
Octombrie 2012
DEŢINĂTORUL CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE
Astellas Pharma Europe B.V., Olanda.
DENUMIREA ŞI ADRESA PRODUCĂTORILOR
Astellas Ireland Co., Ltd
Killorglin, County Kerry, Irlanda
La apariţia oricărei reacţii adverse informaţi secţia de farmacovigilenţă a Agenţiei Medicamentului (tel. 73-70-02)
