GEMZAR® liofilizat pentru soluţie perfuzabilă

Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova
INSTRUCŢIUNE PENTRU ADMINISTRARE
 
GEMZAR®
 
liofilizat pentru soluţie perfuzabilă
 
Numărul certificatului de înregistrare în Republica Moldova:
200 mg – nr. 16089 din 29.10.2010
1000 mg – nr. 16088 din 29.10.2010
 
DENUMIREA COMERCIALĂ
 
Gemzar®
 
DCI-ul substanţei active
 
Gemcitabinum
 
COMPOZIŢIA PREPARATULUI
 
1 flacon conţine:
substanţa activă: clorhidrat de gemcitabină 200 mg sau 1000 mg;
substanţe auxiliare: manitol, acetat de sodiu.
 
DESCRIEREA PREPARATULUI
 
Pulbere liofilizată de culoare albă sau practic albă, soluţia preparată – transparentă, incoloră până la culoare galben-deschisă. După reconstituire cu clorura de sodiu injectabil 0,9 %, pH-ul soluţiei variază între 2,7 şi 3,3.
 
FORMA FARMACEUTICĂ
 
Liofilizat pentru soluţie perfuzabilă.
 
GRUPA FARMACOTERAPEUTICĂ şi codul ATC
 
Antineoplazic, L01B C05.
 
PROPRIETĂŢILE FARMACOLOGICE
 
Proprietăţile farmacodinamice
 
Clorhidratul de gemcitabină este 2'-deoxi-2',2' difluorocitidina monoclorhidrat - beta izomer. Gemcitabina (dFdC) este metabolizată intracelular de nucleozidkinaza în nucleozid difosfat (dFdCDP) şi nucleozid trifosfat (dFdCTP). Acţiunea citotoxica a gemcitabinei pare să se datoreze inhibiţiei sintezei ADN-ului prin dubla acţiune ale dFdCDP şi dFdCTP. În primul rând, dFdCDP inhibă ribonucleozid-reductaza, care acţionează ca enzimă unică a reacţiilor care produc deoxinucleozid-trifosfaţii destinaţi sintezei ADN. Inhibiţia acestei enzime de către dFdCDP determină scăderea concentraţiilor deoxinucleozidelor, în general, şi în special de dCTP. În al doilea rând, dFdCTP concurează cu dCTP pentru incorporarea în AND. În acelaşi mod, o cantitate mică de gemcitabină poate fi incorporată în ARN. Astfel reducerea concentraţiei intracelulare de dCTP potenţează incorporarea de dFdCTP în ADN - autopotenţializare. ADN-polimeraza epsilon nu poate îndepărta gemcitabina şi nu poate repara lanţurile de ADN în curs de formare. După incorporarea gemcitabinei în ADN, lanţurilor de ADN în curs de elongare li se adaugă un nucleozid suplimentar. După incorporarea în ADN, gemcitabina induce procesul de liză celulară programată, cunoscut sub numele de apoptoză.
 
Proprietăţile farmacocinetice
 
După o singură perfuzie de 1 000 mg/m2/30 min. de gemcitabină marcată radioactiv, 92-98% din doza se regăseşte după o săptămână de la administrare. Excreţia urinară a metabolitului inactiv de uracil, 2'-deoxi-2', 2' difluorouridină - dFdU - reprezintă 99% din doza excretată, iar restul de mai puţin de 1% este excretat prin fecale. Legarea gemcitabinei de proteinele plasmatice este neglijabilă, iar distribuţia tisulară nu este extinsă. Gemcitabina este rapid metabolizată de deaminaza citidinică din ficat, rinichi, sânge şi alte ţesuturi pentru a forma dFdU. Mai puţin de 10% este excretat în urină sub formă nemodificată. Metabolitul dFdU este distribuit în ţesuturi şi este excretat în urină fără să sufere alte biotransformări. Nu au fost realizate studii pe pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală. Eliminarea metabolitului depinde de excreţia renală şi se presupune că dFdU s-ar acumula în cazul scăderii funcţiilor renale. Disfuncţia hepatică poate duce la scăderea ratei de formare a dFdU, dar numai disfuncţia hepatica nu poate reduce eliminarea de dFdU. Metabolismul intracelular al gemcitabinei produce mono-, di şi trifosfaţii de gemcitabină- dFdCMP, dFdCDP, dFdCTP. Metaboliţii intracelulari nu au fost detectaţi în plasmă sau urină. Farmacocinetica gemcitabinei pare a fi lineară luând în considerare dozele examinate. Farmacocinetica este influenţată de sex. Clearance-ul la femei reprezintă 60-80% din valorile clearance-ului la bărbaţi şi este proporţional cu suprafaţa corpului. Valorile scăzute ale clearance-ului la
femei pot duce la valori mai ridicate ale concentraţiei plasmatice decât cele observate la bărbaţi pentru aceleaşi doze de gemcitabină. Clearance-ul la femei este rapid, reprezentând 30% din debitul cardiac. La o doză de 1 000 mg/m2, clearance-ul scăzut la femei nu necesită o scădere a dozei de gemcitabină. Farmacocinetica nu pare să fie influenţată de vârstă. Concentraţii plasmatice maxime ale gemcitabinei sunt obţinute imediat după administrarea unei perfuzii timp de 30 min. (doza unică de 1 000 mg/m2) şi variază între 10 şi 40 μg/ml concentraţiile plasmatice de gemcitabină sunt cel mai bine descrise de o curbă bifazică cu un timp de  înjumătăţire de 17 min. Pentru o singură perfuzie cu doze cuprinse între 1 000 şi 2 500 mg/m2, cu o durată de 1,1 ore sau mai puţin, timpul de înjumătăţire variază de la 11 la 26 de minute. După perfuzii de lungă durată (3,6 până la 4,3 ore) timpul de înjumătăţire variază între 18,5 şi 57,1 minute pentru doze unice de gemcitabină variind între 2 500 şi 3 600 mg/m2. În cazul dozelor multiple, timpul de înjumătăţire este mai mare decât în cazul dozelor unice indiferent de durata perfuziei. Distribuţia gemcitabinei este constantă de-a lungul ciclurilor multiple de administrare. Volumul mediu de distribuţie a compartimentului central este de 11 l/m2 (variind între 5-21 l/m2) şi volumul mediu constant de distribuţie (Vss) este de 17 l/m2 (variind între 40 şi 130 l/h/m2). Proporţia de gemcitabină în dFdU (imediat după terminarea perfuziei) corelată cu clearance-ul gemcitabinei  (p=0,0007), sugerează că acest clearance triplu al gemcitabinei poate reflecta diferenţele individuale ale activităţii citidindeaminazei. Clearance-ul renal mediu al gemcitabinei variază între 2-7 l/h/m2. 
Concentraţiile plasmatice maxime ale dFdU după o perfuzie unică de 1 000 mg/m2/30 min. de gemcitabină, variază între 28-52 g/ml şi sunt atinse la 3-15 min. după terminarea perfuziei. Concentraţiile plasmatice ale dFdU sunt cel mai bine descrise de o curbă trifazică şi timpul de înjumătăţire mediu al fazei terminale, care este de 65 ore (variind între 33 şi 84 de ore). Formarea aparentă de dFdU (determinată de proporţia din doza de gemcitabină excretată ca dFdU) variază între 91%-98% din clearance-ul gemcitabinei. Bazat pe rata formării de dFdU volumul mediu de distribuţie a compartimentului central pentru metabolit este de 18 l/m2 (variind între 11-22 l/m2). Volumul mediu constant de distribuţie este de 150 l/m2 (variind între 96 - 228 l/m2). Clearance-ul mediu de dFdU este de 2,5 l/ora/m2 (variind între 1-4 l/ora/m2). În cazul unor doze de gemcitabină repetate săptămânal, concentraţiile minime de dFdU (obţinute imediat înainte de administrarea dozei următoare) variază între 0,07 şi 1,2 g/ml şi nu se acumulează prin suplimentarea dozei. Metabolitul activ, dFdCTP poate fi extras din sângele periferic din peretele celulelor mononucleare. Timpul de înjumătăţire a fazei finale de eliminare pentru dFdCTP din celulele mononucleare variază între 0,7 şi 12 ore. Concentraţiile intracelulare de dFdCTP cresc proporţional cu doza de gemcitabină administrată prin perfuzii cu ritmuri variind între 35 şi 350 mg/m2/30 min. rezultând într-o concentraţie plasmatică constantă variind între 0,4 şi respectiv 5 μg/ml. La doze care produc concentraţii plasmatice mai mari de 5 μg/ml, concentraţiile de dFdCTP în celulele mononucleare nu cresc, demonstrând că formarea de dFdCTP este un proces saturat la nivelul celulelor mononucleare.  Concentraţiile plasmatice obţinute după o doză de 1 000 mg/m2/30 min. de gemcitabină sunt mai mari de 5 μg/ml pentru aproximativ o jumătate de oră de la sfârşitul perfuziei. Concentraţiile plasmatice de gemcitabină se aşteaptă sa fie mai mari de 0,4 μg/ml pentru încă o ora de la sfârşitul perfuziei.
 
INDICAŢII TERAPEUTICE
 
Gemcitabina este indicată în tratamentul pacienţilor cu cancer pulmonar local, avansat sau cu metastaze. Gemcitabina a demonstrat că are efect şi în cazuri avansate de cancer de sân, ovarian, de prostată şi carcinoame pulmonare. Răspunsuri pozitive au fost demonstrate în stadiile avansate de cancer renal, pancreatic şi biliar.
 
DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE
 
Gemcitabina se administrează numai pe cale intravenoasă.
 
Adulţi
 
Doza recomandată de gemcitabina este de 1000 mg/m2 administrată într-o perfuzie timp de 30 de minute. Aceasta trebuie repetată o dată pe săptămână timp de trei săptămâni, urmată de o săptămână de pauză. Apoi acest ciclu de patru săptămâni trebuie repetat. Reducerea dozajului trebuie făcută numai în funcţie de toxicitatea pe care o prezintă la fiecare pacient în parte. La pacienţii care sunt trataţi cu gemcitabină săptămânal trebuie de determinat numărul trombocitelor, leucocitelor şi granulocitelor şi dacă este necesar, doza de gemcitabină trebuie fie redusă sau trebuie sistat tratamentul în funcţie de toxicitatea hematologică, după cum urmează:
 
Numărul total de
granulocite (x 106/l)
Numărul de trombocite
(x 106/l)
Doza în procente (%)
> 1 000 şi > 100 000 100
500 - 1 000 sau 50 000 - 100 000 75
< 500 sau < 50 000 Administrarea se va
amâna
 
La pacienţii care primesc gemcitabina se vor monitoriza periodic funcţiile renale şi hepatice incluzând transaminazele şi creatinina serică. Gemcitabina este bine tolerată în timpul perfuziei, neraportându-se cazuri de reacţii la locul injecţiei. Nu au fost raportate nici cazuri de necroză la locul injecţiei. Gemcitabina poate fi uşor administrata pacienţilor neinternaţi.
 
Vârstnici
 
Gemcitabina a fost permanent bine tolerată de pacienţii peste 65 de ani. Datele farmacocinetice sugerează ca vârsta nu are nici un efect asupra metabolismului medicamentului.
 
Insuficienţa hepatică şi renală
 
Gemcitabina trebuie administrată cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă renală sau hepatică.
 
Mod de utilizare:
 
Singurul diluant aprobat pentru reconstituirea soluţiei sterile de gemcitabina este clorura de sodiu 0,9% fără conservanţi. Nu au fost identificate incompatibilitati. Oricum gemcitabina nu se va amesteca cu alte medicamente după reconstituire. Din cauza solubilităţii, concentraţia maximă a gemcitabinei după reconstituire este de 40 mg/ml. Reconstituirea în soluţii cu o concentraţie mai mare de 40 mg/ml duce la o diluţie incompletă şi nu este recomandată. Pentru reconstituire se va adăuga cel puţin 5 ml de clorură de sodiu 0,9% pentru o fiolă de 200 mg sau cel puţin 25 ml de clorură de sodiu 0,9% pentru fiolele de 1 g. Pentru a se dizolva fiola va fi agitată. Cantitatea necesară de medicament poate fi administrată ca atare sau soluţia poate fi diluată din nou cu clorura de sodiu 0,9%.
 
Condiţii de păstrare:
 
Soluţiile de gemcitabină reconstituită trebuie păstrate la temperatura camerei (15-30ºC) şi trebuie administrat în 24 de ore. A se arunca dozele neutilizate. Soluţiile reconstituite de gemcitabină nu trebuie refrigerate,
pentru că poate apărea fenomenul de cristalizare. Ori de cate ori recipientul o permite, medicamentul se va inspecta vizual în eventualitatea apariţiei de particule solide sau decolorări ale soluţiei.
 
REACŢII ADVERSE
 
Din partea sistemului hematopoetic: anemie, leucopenie, trombocitopenie.
Din partea sistemului digestiv: greaţă, vomă, diaree, anorexie, diaree, stomatită, creşterea plasmatică a nivelului enzimelor hepatice.
Din partea sistemului urinar: proteinurie, hematurie; rar – simptome, asemănătoare cu sindromul hemolitic uremic. Tratamentul cu Gemzar® se va întrerupe la dezvoltarea primelor simptome ale anemiei hemolitice
microangiopatice, deoarece scăderea bruscă a nivelului de hemoglobină însoţită de trombocitopenie şi creşterea nivelului plasmatic al bilirubinei, creatininei, ureei şi/sau LDH. Tulburările renale pot fi ireversibile chir şi după sistarea tratamentului (poate fi necesară hemodializa).
Din partea tegumentelor: erupţii cutanate, însoţite de prurit, alopecie parţială.
Din partea sistemului respirator: dispnee; rar – bronhospasm, pneumonie interstiţială, edem pulmonar, distress respirator. La dezvoltarea acestor simptome se va întrerupe tratamentul cu gemcitabina.
Din partea sistemului cardio-vascular: frecvent – edeme periferice; în cazuri unice – hipotensiune arterială.
Generale: frecvent simptome pseudogripale (inclusiv febră, cefalee, frisoane, mialgii, astenie); sunt posibile tuse, rinită, fatigabilitate, hipertranspiraţie.
Reacţii alergice: rar – reacţii anafilactice.
 
CONTRAINDICAŢII
 
Hipersensibilitate la preparat. Perioada de sarcină şi alăptare.
 
SUPRADOZAJ
 
Simptome: exacerbarea simptomelor toxice. Doze unice de 5,7 g/m2 au fost administrate pe cale intravenoasă pe parcursul a 30 de minute o dată la două săptămâni prezentând o toxicitate clinică acceptabilă.
Tratament: în caz de suspectarea supradozajului bolnavului i se va asigura controlul medical permanent, inclusiv şi monitorizarea hemoleucogramei. La necesitate terapie simptomatică. Nu exista antidot specific.
 
ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE DE UTILIZARE
 
În cazul prelungirii timpului de administrare al perfuziei şi creşterii frecvenţei de administrare s-a demonstrat creşterea toxicităţii. Gemcitabina poate suprima funcţiile măduvei spinării, manifestându-se prin leucopenie, trombocitopenie şi anemie. Cu toate acestea, mielosupresia este de scurtă durată, nefiind necesară reducerea dozelor şi mai rar sistarea tratamentului. Pacienţii trataţi cu gemcitabina trebuie monitorizaţi minuţios. Poate fi necesar tratamentul pentru cazuri de toxicitate la medicament. Tratamentul trebuie început cu o precauţie specială în cazul pacienţilor cu funcţiile medulare compromise. Trebuie luat în considerare, ca şi în cazul altor oncolitice, posibilitatea unui efect cumulativ de supresie a funcţiilor medulare atunci când se utilizează o combinaţie de oncolitice sau când se urmează chemoterapia secvenţiala. La pacienţii care sunt trataţi cu gemcitabină săptămânal trebuie de determinat numărul trombocitelor, leucocitelor şi granulocitelor. Sistarea sau modificarea tratamentului trebuie luate în considerare când se observă depresia medulară din cauze medicamentoase.
Administrarea la copii: Nu au fost stabilite eficacitatea şi inofensivitatea utilizării medicamentului la copii.
Efecte asupra abilitaţii de conducere autovehiculelor sau folosirii utilajelor
S-a constatat ca gemcitabina produce o uşoară somnolenţă. Pacienţii trebuie avertizaţi în aceasta privinţă.
 
INTERACŢIUNI CU ALTE MEDICAMENTE
 
Interacţiuni cu alte medicamente a preparatului Gemzar® nu sunt descrise.
 
PREZENTARE, AMBALAJ
 
Liofilizat pentru soluţie perfuzabilă 200 mg sau 1000 mg în flacoane.
Câte 1 flacon în cutie.
 
PĂSTRARE
 
A se păstra la temperatura 15-30 °C.
Soluţiile reconstituite de gemcitabină nu trebuie refrigerate, pentru că poate apărea fenomenul de cristalizare.
A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.
 
TERMEN DE VALABILITATE
 
3 ani.
A nu se utiliza după expirarea termenului de valabilitate, indicat pe ambalaj.
 
STATUTUL LEGAL
 
Cu prescripţie medicală.
 
DATA ULTIMEI VERIFICĂRI A TEXTULUI
 
August 2010.
 
DENUMIREA ŞI ADRESA PRODUCĂTORILOR
 
Lilly France SAS, Franţa.
13, rue Pagès, 92158 Suresnes cedex.
Eli Lilly and Company, SUA
Indianapolis, IN USA 46285, Indianapolis.
 
Însoţiţi orice reclamaţie cu numărul de serie înscris pe ambalaj!
 
 
La Inceput