GalvusMET® comprimate filmate

Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova

Certificat de înregistrare a medicamentului:

50 mg/500 mg – nr. 18155 din 17.09.2012
50 mg/850mg – nr. 18156 din 17.09.2012
50mg/1000 mg - nr. 18154 din 17.09.2012

INSTRUCŢIUNE PENTRU ADMINISTRARE

GalvusMET®

comprimate filmate

DENUMIREA COMERCIALĂ

GalvusMET®

DCI-ul substanţelor active

Metforminum

Vildagliptinum

COMPOZIŢIA

GalvusMET® 50 mg/500 mg

1 comprimat filmat conţine:

substanţe active: vildagliptin – 50 mg, metformină (sub formă de clorhidrat de metformină) – 500 mg;
excipienţi: hidroxipropilceluloză, stearat de magneziu, hipromeloză, dioxid de titan (E171), polietilenglicol, talc, oxid galben de fier (E172), oxid roşu de fier (E172).

GalvusMET® 50 mg/850 mg 1 comprimat filmat 50 mg/850 mg conţine:

substanţe active: vildagliptin – 50 mg, metformină (sub formă de clorhidrat de metformină) – 850 mg;
excipienţi: hidroxipropilceluloză, stearat de magneziu, hipromeloză, dioxid de titan (E171), polietilenglicol, talc, oxid galben de fier (E172).

GalvusMET® 50 mg/1000 mg 1 comprimat filmat 50 mg/1000 mg conţine:

substanţe active: vildagliptin – 50 mg, metformină (sub formă de clorhidrat de
metformină) – 1000 mg;

excipienţi: hidroxipropilceluloză, stearat de magneziu, hipromeloză, dioxid de titan (E171), polietilenglicol, talc, oxid galben de fier (E172).

FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate.

DESCRIEREA MEDICAMENTULUI

GalvusMET® 50 mg/500 mg: comprimate filmate de formă ovală, cu margini teşite, de culoare galben-deschis, inscripţionate cu „NVR” pe una din feţe şi cu „LLO” – pe cealaltă. GalvusMET® 50 mg/850 mg: comprimate filmate de formă ovală, cu margini teşite,
de culoare galbenă, inscripţionate cu „NVR” pe una din feţe şi cu „SEH” – pe cealaltă. GalvusMET® 50 mg/1000 mg: comprimate filmate de formă ovală, cu margini teşite, de culoare galben-închis, inscripţionate cu „NVR” pe una din feţe şi cu „FLO” – pe cealaltă.

GRUPA FARMACOTERAPEUTICĂ ŞI CODUL ATC

Hipoglicemiante orale, combinaţie. A10BD08.

PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

Proprietăţi farmacodinamice

GalvusMET® este o combinaţie a două remedii hipoglicemiante cu mecanisme variate de acţiune, care îmbunătăţesc controlul glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat tip II: vildagliptinul, aparţine grupei inhibitorilor l 4-dipeptidil-peptidazei (DPP-4), iar metformina este membru al grupei biguanidelor.

Vildagliptin

Vildagliptinul aparţine grupei de inhibitori selectivi ai DPP-4. Inhibarea de către vildagliptin a activităţii DPP-4 conduce la valori endogene crescute à jeun şi postprandiale ale hormonilor de tip GLP-1 („glucagon-like peptide 1”, peptidă de tipul glucagonului 1) şi GIP („glucose-dependent insulinotropic polypeptide”, polipeptidă insulinotropă dependentă de glucoză). Prin creşterea valorilor endogene ale acestor hormoni vildagliptin majorează sensibilitatea celulelor beta la glucoză, conducând la o secreţie îmbunătăţită de insulină dependentă de glucoză. Tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat tip II cu medicament în doze de la 50 mg până la 100 mg pe zi ameliorează semnificativ marcherii funcţiei celulelor beta. Gradul de îmbunătăţire a funcţiei celulelor beta depinde de gravitatea tulburărilor iniţiale. La persoanele non-diabetice (cu valori glicemice normale), vildagliptin nu stimulează secreţia de insulină şi nu reduce valorile glucozei.
Prin creşterea valorilor endogene de GLP-1, vildagliptin creşte sensibilitatea celulelor alfa la glucoză, determinând o mai mare secreţie de glucagon adecvată glucozei.
Reducerea surplusului de glucagon în timpul mesei conduce la scăderea rezistenţei la insulină. Creşterea considerabilă a raportului insulină/glucagon pe fondal de hiperglicemie datorită valorilor crescute ale hormonilor de tip incretin determină o scădere a producerii de glucoză hepatică à jeun şi postprandiale, conducând la o reducere a glicemiei.
În timpul tratamentului cu vildagliptin nu se observă efectul cunoscut de întârziere a golirii conţinutului gastric, determinat de valorile crescute de GLP-1.

Clorhidrat de metformină

Clorhidratul de metformină creşte toleranţa la glucoză la pacienţii cu diabet zaharat tip II, reducând nivelul bazal şi postprandial al glicemiei. Clorhidratul de metformină reduce producţia de glucoză hepatică, absorbţia intestinală a glucozei şi creşte sensibilitatea la insulină, îmbunătăţind recaptarea periferică şi utilizarea glucozei. În comparaţie cu sulfonilureea, clorhidratul de metformină nu provoacă hipoglicemie la pacienţii cu diabet zaharat tip II sau voluntari sănătoşi (cu excepţia condiţiilor speciale) şi nu conduce la hiperinsulinemie. În terapia cu clorhidrat de metformină secreţia insulinei pe stomacul gol rămâne nemodificată, iar răspunsul insulinei pe parcursul zilei poate să se reducă.
Clorhidratul de metformina stimulează sinteza intracelulară de glicogen, acţionând asupra sintezei de glicogen și prin creşte capacității de transport a transportorilor membranari specifici ai glucozei (GLUT-1 şi GLUT-4). La administrarea clorhidratului de metformină se atestă un efect favorabil asupra metabolismului lipoproteidelor: reducerea valorile colesterolului total, colesterolului lipoproteinelor de densitate joasă (LDL-c) şi al trigliceridelor, independentă de influenţa preparatului asupra glicemiei.

Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

GalvusMET®

În studiie de bioechivalenţă au fost comparate comprimatele GalvusMET® cu doze diferite (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg) şi asocierile corespunzătoare de vildagliptin şi metformin clorhidrat sub formă de comprimate separate în doze corespunzătoare. În aceste studii a fost demonstrată bioechivalenţa preparatului GalvusMET® în combinaţie cu preparate separate după indicii ASC şi Cmax ai ambelor componente ale GalvusMET® – vildagliptin şi clorhidrat de metformină. Alimentele nu acţionează asupra volumului şi gradului de absorbţie a vildagliptinului şi a preparatului GalvusMET®. La administrarea preparatului cu alimentele, valorile ASC şi Cmax ai metforminei au fost reduse cu 26% şi 7% respectiv. Absobţia metforminei era întârziată, de asemenea, la administrarea cu alimentele, ceea ce a influenţat Tmax (de la 2,0 la 4,0 ore).
Acţiunea alimentelor asupra farmacocineticii ambelor componente ale GalvusMET® (vildagliptin şi clorhidrat de metformină) este similară acţiunii alimentelor asupra farmacocineticii vildagliptinului şi clorhidratului de metformină atunci când ele se administrează separat în timpul mesei.

Vildagliptin

În urma administrării orale în condiţii de repaus alimentar, vildagliptinul se absoarbe rapid, cu concentraţii plasmatice maxime observate după 1,75 ore. Administrarea vildagliptinului cu alimentele conduce la scăderea Cmax (19%) în comparaţie cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Cu toate acestea, modificările nu sunt relevante din punct de vedere clinic, astfel, vildagliptin poate fi administrat atât în timpul meselor, cât şi în afara lor. Biodisponibilitatea absolută constituie 85%.

Distribuţie

Gradul de legare cu proteinele plasmatice a vildagliptinului este mic (9,3%) şi vildagliptinul se distribuie în mod egal între plasmă şi eritrocite. În urma administrării intravenoase, la starea de echilibru, volumul mediu de distribuţie al vildagliptinului (Vss) este de 71 litri, ceea ce sugerează o distribuţie extravasculară.

Biotransformare

Metabolizarea este principala cale de eliminare pentru vildagliptin în organismul uman, reprezentând 69% din doză. Principalul metabolit (LAY 151) este farmacologic inactiv şi este produsul de hidroliză al porţiunii ciano, reprezentând 57% din doză, urmat de produsul de hidroliză al amidei (4% din doză). DPP-4 contribuie la hidroliza parţială a vildagliptinului în studiile in vivo cu utilizarea şobolanilor cu deficit de DPP-4. Vildagliptinul nu este metabolizat de enzimele CYP 450 într-o măsură cuantificabilă. Respectiv, clearance-ul metabolic al vildagliptinului nu trebuie să fie afectat de remediile inhibitoare şi/sau inductoare ale CYP 450 administrate concomitent. Studiile in vitro au demonstrat, că vildagliptin nu inhibă/induce enzimele CYP 450.
Astfel, vildagliptin nu poate afecta clearance-ul metabolic al medicamentelor administrate concomitent şi metabolizate prin intermediul CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 şi CYP 3A4/5.

Eliminare

În urma administrării orale de vildagliptin, aproximativ 85% din doză se excretă în urină şi 15% din doză se regăseşte în fecale. Excreţia renală de vildagliptin nemetabolizat reprezentă 23% din doză în urma administrării orale. În urma administrării intravenoase la subiecţi sănătoşi, clearance-ul plasmatic şi renal total al vildagliptinului este de 41, respectiv de 13 l/oră. Timpul mediu de înjumătăţire în urma administrării intravenoase este de aproximativ 2 ore. Timpul de înjumătăţire în urma administrării orale este de aproximativ 3 ore.

Linearitate/nelinearitate

Cmax pentru vildagliptin şi aria de sub curba concentraţie-timp (ASC) creşte aproximativ proporţional cu doza în diapazonul terapeutic de doze.

Grupe speciale de pacienţi

Sexul

Nu există diferenţe semnificative dn punct de vedere clinic în farmacocinetica vildagliptinului la subiecţii de sex masculin şi feminin într-un diapazon vast de vârstă şi indice de masă corporală (IMC). Inhibarea DDP-4 de către vildagliptin nu este dependentă de sex.

Vârsta

La voluntarii vârstnici sănătoşi (≥70 ani) expunerea totală la vildagliptin (100 mg 1 dată pe zi) a crescut cu 32% la majorarea cu 18% a concentraţiilor plasmatice maxime, în comparaţie cu voluntarii tineri sănătoşi (18-40 ani). Aceste diferenţe, însă, nu sunt clinic relevante. Inhibarea DDP-4 de către vildagliptin nu este dependentă de vârstă.

Insuficiența hepatică

La pacienţi cu insuficienţă hepatică de grad uşor, moderat şi sever (scoruri A-C după Child-Pugh) nu s-au semnalat modificări clinic relevante (maxim ~30%) la administrarea vildagliptinului.

Insuficiența renală

ASC a vildaglipinului a crescut în mediu de 1,4, 1,7 și 2 ori la pacienții cu tulburări ale funcției renale de grad ușor, moderat și sever, respectiv, în comparație cu subiecții cu funcția renală intactă. ASC a metaboliților LAY151 a crescut în medie de 1,6, 3,2 și 7,3 ori și BQS867 a crescut în medie cu 1,4, 2,7 și 7,3 ori la pacienții cu tulburări ușoare, moderate și severe ale funcției renale, respectiv, comparativ cu subiecții cu funcția renală intactă. Datele limitate referitor la pacienții cu afecțiuni renale în stadiul terminal (End Stage Renal Disease - ESRD) denotă, că la această categorie de pacienți expunerea la vildagliptin este identică ca la pacienții cu tulburări severe ale funcției renale. Concentrațiile LAY151 la pacienții cu ESRD sunt de aproximativ 2-3 ori mai mari, decât la pacienții cu tulburări severe ale funcției renale. Vildagliptin se elimină în măsură redusă prin hemodializă (3% timp de 3-4 ore de hemodializă, inițiată peste 4 ore de la administrare).

Grupe etnice

Datele limitate sugerează, că apartenenţa etnică nu influenţează în mod considreabil farmacocinetica vildaglipinului.

Clorhidrat de metformină

Absorbţie

După administrarea orală a metforminei, concentraţia plasmatică maximă se atinge peste aproximativ 2,5 ore. Biodisponibilitatea absolută la administrarea în doza 500 mg constituie 50-60% la persoanele sănătoase. După administrarea orală cantitatea neabsorbită se reduce în fecale şi constituie 20-30%. După administrarea internă absorbţia metforminei este saturabilă şi incompletă. Se presupune, că metformina posedă o farmacocinetică nelineară a absorbției. În doze uzuale şi la un regim obişnuit de administrare concentraţia plasmatică la starea de echilibru se atinge timp de 24-48 ore, şi constituie, de regulă, mai puţin de 1 mcg/ml. În studiile clinice controlate concentraţia plasmatică maximă (Cmax) nu a depăşit 4 mcg/ml, chiar la administrarea dozelor maxime. Alimentele scad magnitudinea absorbţiei de metformină şi o întârzie în mică măsură. După administrarea unei doze de 850 mg în timpul mesei, s-au observat o Cmax cu 40% mai mică, o scădere cu 25% a ASC şi o prelungire cu 35 min a timpului până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime. Relevanţa clinică a acestor scăderi nu este cunoscută.

Distribuţie

Gradul de legare cu proteinele plasmatice este mic. Metformina se distribuie în eritrocite. Volumul mediu de distribuţie (Vd) variază în limitele 63-276 litri.

Metabolizare

Metformina se elimină sub formă nemodificată cu urina. La om metaboliţii nu au fost identificaţi.

Eliminare

Metformina se elimină prin excreţie renală. Clearance-ul renal al metforminei constituie ≥ 400 ml/min, ce indică la o eliminare prin filtrare glomerulară şi secreţie canaliculară a metforminei. După administrarea orală timpul de înjumătăţire constituie circa 6,5 ore. În caz de tulburări ale funcţiei renale clearance-ul renal se reduce proporţional valorilor creatininei, iar timpul de înjumătăţire creşte, conducând la majorarea concentraţiei plasmatice a metforminei.

Copii

Nu sunt date disponibile.

Apartenenţa etnică

Date limitate sugerează, că apartenenţa etnică nu are o influenţă importantă asupra farmacocineticii vildagliptinului sau clorhidratului de metformină.

INDICAŢII TERAPEUTICE

GalvusMET® este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat tip II:

- În calitate de supliment la dietă şi exerciţiile fizice la pacienţii, la care controlul glicemic suficient a fost atins prin terapia cu clorhidrat de metformină sau vildagliptin, sau care au administrat anterior vildagliptin şi metformină sub formă de comprimate separate.
- În asociere cu o sulfoniluree (de ex. terapia triplă) în calitate de supliment la dietă şi exerciţiile fizice la pacienţii, la care controlul glicemic suficient nu a fost atins prin terapia cu clorhidrat de metformină în asociere cu o sulfoniluree.
- pentru utilizare în cadrul terapiei triple combinate pe fondalul administrării insulinei, în calitate de supliment la dietă şi exerciţiile fizice la pacienţii, la care controlul glicemic suficient nu a fost atins prin administrarea dozelor stabile de insulină şi monoterapia cu metformină.
- Pentru terapia iniţială a pacienţilor, la care dieta şi exerciţiile fizice nu asigură un control glicemic suficient.

DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE

Adulţi:

Doza de GalvusMET® pentru tratamentul antihiperglicemic trebuie să fie stabilită individual pe baza regimului curent, a eficacităţii şi tolerabilităţii, fără a depăşi doza zilnică maximă recomandată – 100 mg vildagliptin. Terapia cu GalvusMET® poate fi iniţiată cu comprimate 50 mg/850 mg sau 50 mg/1000 mg de 2 ori pe zi, un comprimat dimineaţa şi unul seara. Administrarea GalvusMET® în timpul mesei sau după mase poate diminua simptomele gastrointestinale, legate de administrarea metforminei. Dacă a fost omisă o doză, doza omisă se va administra imediat ce pacientul și-a amintit. Nu se vor administra doze duble în aceeași zi. 

Doza iniţială pentru pacienţii, starea cărora nu este controlată în mod adecvat prin monoterapia cu vildagliptin:

Având ca bază dozele iniţiale uzuale de clorhidrat de metformină (500 mg de 2 ori pe zi sau 850 mg o data pe zi), tratamentul cu GalvusMET® poate fi iniţiat cu administrarea comprimatelor de 50 mg/500 mg de 2 ori pe zi, titrând treptat doza după un răspuns terapeutic adecvat.

Doza iniţială pentru pacienţii, starea cărora nu este controlată în mod adecvat prin monoterapia cu clorhidrat de metformină:

Având ca bază dozele curente de clorhidrat de metformină pe care pacientul le administrează, tratamentul cu GalvusMET® poate fi iniţiat cu administrarea oricăror doze – comprimatelor de 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg sau 50 mg/1000 mg de 2 ori pe zi.

Doza iniţială pentru pacienţii transferați de la terapia combinată cu vildagliptin şi metformină sub formă de preparate separate.

Tratamentul cu GalvusMET® poate fi iniţiat cu administrarea oricăror doze – comprimatele de 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg sau 50 mg/1000 mg, începând cu doza de vildagliptin şi metformină, administrate anterior.

Doza iniţială pentru pacienţii netrataţi anterior cu medicamente antidiabetice 

Tratamentul cu GalvusMET® poate fi iniţiat cu administrarea comprimatelor 50/500 mg de 2 ori pe zi, titrând treptat doza în funcţie de răspunsul adecvat la tratament.

Doza iniţială pentru pacienţii transferaţi de la terapia combinată cu metformină şi o sulfoniluree.
Doza de GalvusMET® trebuie să asigure un aport de 50 mg vildagliptin de 2 ori pe zi (100 mg pe zi), iar doza de metformină trebuie să fie aproximativ egală cu cea administrată anterior. Când GalvusMET® este administrat în asociere cu o
sulfoniluree, este necesară reducerea dozei de sulfoniluree pentru a reduce riscul hipoglicemiei.
Doza iniţială pentru pacienţii transferaţi de la terapia combinată cu insulină şi metformină în doza maximă tolerată.
Doza de GalvusMET® trebuie să asigure un aport de 50 mg vildagliptin de 2 ori pe zi (100 mg pe zi), iar doza de metformină trebuie să fie egală cu cea administrată anterior.
Inofensivitatea şi eficacitatea vildagliptinei şi metforminei în terapie triplă cu o tiazolidindionă nu au fost stabilite.

Grupe speciale de pacienți

Pacienţii vârstnici (≥ 65 ani)

Ţinând cont de faptul, că metformina se elimină pe cale renală, iar la pacienţii vârstnici există o tendinţă de diminuare a funcţiei renale, la pacienţii din acest grup de vârstă, care administrează GalvusMET®, este necesară monitorizarea sistematică a funcţiei renale.

Tulburări ale funcţiei renale

GalvusMET® nu trebuie administrat pacienţilor cu insuficiență renală, cu clearanceul creatininei sub ≥ 1,5 mg/dl (> 135 mcmol/l) la bărbați și ≥ 1,4 mg/dl (> 110 mcmol/l) la femei. GalvusMET® nu trebuie administrat pacienţilor cu clearance-ul creatininei sub 60 ml/min.

Tulburări ale funcţiei hepatice

GalvusMET® nu trebuie administrat pacienţilor cu tulburări ale funcţiei hepatice, inclusiv la pacienţii cu valori pre-tratament ale ALT sau AST mai mari decât de 2,5 ori decât limita superioară a normalului.

Copii

GalvusMET® nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi (<18 ani). Inofensivitatea şi eficacitatea preparatului la copii şi adolescenţi (<18 ani) nu au fost stabilite.

REACŢII ADVERSE

Nu au fost efectuate studii clinice terapeutice pentru preparatul GalvusMET®. Cu toate acestea, a fost demonstrată bioechivalenţa GalvusMET® cu vildagliptin şi metformină administrate concomitent. Datele prezentate aici se referă la administrarea concomitentă de vildagliptin şi metformină, în care s-a adăugat vildagliptin la metformină. Nu au existat studii în care s-a adăugat metformină la vildagliptin.

Informație succintă despre profilul de siguranță

Majoritatea reacţiilor adverse apărute la administrarea preparatului au fost uşoare, tranzitorii şi nu au impus sistarea tratamentului. Nu s-au stabilit legături de cauzalitate dintre reacţiile adverse şi vârsta pacientului, apartenenţa etnică, durata expunerii sau doza nictemerală. La administrarea vildagliptinului au fost înregistrate cazuri rare de tulburări ale funcţiei hepatice (inclusiv hepatită) cu evoluţie asimptomatică, fără sechele clinice, cu revenirea la normal a rezultatelor testelor hepatice după suspendarea tratamentului.
În studii clinice controlate cu administrarea vildagliptinului în monoterapie şi terapie asociată timp de până la 24 săptămâni cazurile de majorare a activităţii ALT şi AST, ce depăşesc de mai mult de 3 ori limita superioară a normalului (deteminate în cel puţin 2 testări sau la vizita finală), au constituit 0,2%, 0,3% şi 0,2%, respectiv, pentru dozele 50 mg vildagliptin pe zi, 50 mg de 2 ori pe zi şi pentru toate preparatele de control. Majorarea valorilor transaminazelor hepatice a fost în general, asimptomatică, fără progresie, neînsoţită de cloestază sau icter.
La administrarea vildagliptinului s-au înregistrat cazuri rare de edem angioneurotic, cu frecvenţă identică celor înregistrate în grupul de control. Majoritatea acestor efecte adverse au fost semnalate la administrarea concomitentă a vildagliptinului cu inhibitoare a enzimei de conversie a angiotensinei, au evoluat în formă uşoară şi au dispărut odată cu continuarea terapiei cu vildagliptin. Reacţiile adverse, înregistrate în cursul studiilor clinice dublu-orb la pacienţii trataţi cu vildagliptin în monoterapie şi în cadrul terapiei asociate cu metformină, sunt enumerate mai jos pentru fiecare indicație terapeutică, conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.
În cadrul fiecărei clase de sisteme de organe, reacțiile adverse sunt enumerate în funcție de frecvență, în ordinea descrescătoare a acesteia. În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt enumerate în ordinea descreșterii severității.

Convenția MedDRA privind frecvența

Foarte frecvente (>1/10)
Frecvente (>1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100)
Rare (>1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)

Cu frecvenţă necunoscută (care nu pot fi estimate din datele disponibile).

Clorhidrat de metformină în asociere cu vildagliptin

Tulburări ale sistemului nervos: frecvente – tremor, vertij, cefalee; mai puţin
frecvente – fatigabilitate.
Tulburări gastrointestinale: frecvente – greţuri.
Tulburări metabolice şi de nutriţie: frecvente – hipoglicemie.
Clorhidrat de metformină în asociere cu vildagliptin şi o sulfoniluree
Tulburări ale sistemului nervos: frecvente – tremor, vertij.
Tulburări gastrointestinale: frecvente – greţuri.
Tulburări metabolice şi de nutriţie: frecvente – hipoglicemie.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: frecvente – hiperhidroză.
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: frecvente – astenie.
Clorhidrat de metformină în asociere cu vildagliptin şi insulină
Investigații diagnostice: frecvente – hipoglicemie.
Tulburări ale sistemului nervos: frecvente – cefalee,
Tulburări gastrointestinale: frecvente – greţuri, reflux gastroesofagean; mai puțin frecvente – diaree, flatulență.
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: frecvente – frisoane.

Vildagliptin în monoterapie

Infecţii şi infestări: foarte rare – infecţii ale căilor respiratorii superioare, nazofarngită.
Tulburări ale sistemului nervos: frecvente –vertij; mai puţin frecvente – cefalee.
Tulburări gastrointestinale: mai puţin frecvente – constipaţii.
Tulburări metabolice şi de nutriţie: mai puţin frecvente – hipoglicemie.
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv: mai puţin frecvente – artralgii.
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: mai puțin frecvente – edeme periferice.

Clorhidrat de metformină în monoterapie

Tulburări ale sistemului nervos: frecvente – disgeuzie.
Tulburări gastrointestinale: foarte frecvente – greaţă, vomă, diaree, dureri abdominale.
Tulburări hepatobiliare: foarte rare – hepatită**.
Tulburări metabolice şi de nutriţie: foarte frecvente – inapetență; foarte rare – acidoză lactică.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesututlui subcutanat: foarte rare – eritem cutanat, prurit, urticarie.
Investigații diagnostice: foarte rare - scăderea absorbţiei vitaminei B12*, modificarea indicilor biochimici ai funcţiei hepatice.
* diminuarea absorbţiei vitaminei B12 cu reducerea concentraţiei serice s-a semnalat rar la pacienţii trataţi cu metformină timp îndelungat. Dacă pacientul este diagnosticat cu anemie megaloblastică, se va examina probabilitatea unei asemenea etiologii a anemiei.
**cazurile unice de valori anormale ale testelor funcţionale hepatice sau de hepatită au revenit la normal după sistarea administrării metforminei. Efectele dverse din partea tractului gastrointestinal apar mai frecvent la iniţierea terapiei şi în majoritatea cazurilor dispar spontan. Cu scop de prevenire a acestora se recomandă administrarea dozei nictemerale de GalvusMET® divizate în 2 prize, în timpul mesei sau după masă. Creşterea lentă a dozei de asemenea poate ameliora gradul de tolerabilitate la nivelul tractului gastrointestinal.

Experienţa post-marketing

În perioada post-marketing au fost semnalate următoarele reacţii adverse: cazuri de valori anormale ale testelor fucnţionale hepatice, hepatită, reversibile după suspendarea tratamentului. Cu frecvenţă necunoscută: urticarie, leziuni buloase şi exfoliative ale tegumentelor.

CONTRAINDICAŢII

 Hipersensibilitate la vildagliptin, clorhidrat de metformină sau la oricare dintre excipienţi.
 Acidoza diabetică sau precomă diabetică.
 Insuficiență renală sau tulburări ale fincţiei renale (clearance-ului creatininei sub 60 ml/min), care pot fi rezultatul unor astfel de stări ca colapsul (şocul)
cardiovascular, infarctul miocardic acut, septicemia.
 Stări acute, ce evoluează cu risc de dezvoltare a tulburărilor funcţiei renale (deshidratare, infecţii severe, şoc, administrarea intravenoasă a substanţelor de contrast iodate).
 Afecţiuni acute sau cronice, capabile să provoace hipoxie tisulară (insuficienţă cardiacă, insuficienţă respiratorie, infarct miocardic recent suportat, şoc).
 Intoxicaţie acută cu alcool, alcoolism.
 Tulburări ale funcţiei hepatice.
 Administrarea preparatului se va sista temporar la pacienţii supuşi investigaţiilor radiologice cu administrarea substanţelor de contrast iodate.
 Perioada de alăptare.

SUPRADOZAJ

Nu s-au raportat cazuri de supradozare.

Vildagliptin

Informaţiile privind simptomele probabile ale supradozajului cu vildagliptin au fost preluate dintr-un studiu de tolerabilitate la doze crescute, realizat la subiecţi sănătoşi, cărora li s-a administrat vildagliptin timp de 10 zile. Dozele până la 200 mg su fost tolerate satisfăcător. La doze de 400 mg au existat trei cazuri de dureri musculare şi cazuri individuale de parestezie uşoară şi tranzitorie, febră, edem şi o creştere tranzitorie a valorilor lipazei. La doze de 600 mg un subiect a prezentat edem la nivelul membrelor superioare și inferioare şi creşteri ale valorilor creatinfosfokinazei (CPK), aspartat-aminotransferazei (AST), proteinei C-reactive (PCR) şi ale valorilor mioglobinei. Alţi trei subiecţi au prezentat edem la nivelul membrelor superioare și inferioare, cu parestezie în două cazuri. Toate simptomele şi valorile anormale ale indicilor de laborator au dispărut după suspendarea medicamentului.
Vildagliptin nu poate fi eliminat prin hemodializă. Cu toate acestea, principalul metabolit rezultat prin hidroliză (LAY 151) poate fi eliminat din organism prin hemodializă. Se recomandă terapie de susţinere.

Clorhidrat de metformină

Au fost relatate cazuri de supadozare a clorhidratului de metformină, inclusiv la utilizarea cantităţilor ce depăşesc 50 g. În circa 10% cazuri s-a semnalat hipoglicemie, însă o legătură de cauzalitate cu administrarea clorhidratului de metformină nu a fost stabilittă. În circa 32% cazuri s-a dezvoltat acidoză lactică. Clorhidratul de metformină se elimină din organism prin hemodializă (cu clearanceul până la 170 ml/min), fără dezvoltarea tulburărilor hemodinamice. Astfel, hemodializa poate fi utilizată cu scop de eliminare a clorhidratului de metformină din organism în caz de supradozare.

Tratament

În cazul unui supradozaj se recomandă tratament de susţinere, iniţiat în funcţie de simptomele şi semnele clinice manifestate.

ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE DE UTILIZARE

GalvusMET® nu este un substituent al insulinei la pacienţii dependenţi de insulină.
GalvusMET® nu trebuie administrat pacienţilor cu diabet zaharat de tip I.

Acidoza lactică

Acidoza lactică este o complicaţie metabolică foarte rară, dar severă, ce poate apărea ca urmare a cumulării metforminei în organism. Acidoză lactică apărută pe fondalul terapiei cu metformină a fost raporată la pacienţi cu insuficienţă renală severă. Riscul de dezvoltare a acidozei lactice crește la pacienții cu diabet zaharat, refractar la tratament, în cetoacidoză, starea à jeun prelungită, consumul excesiv de alcool etilic timp îndelungat, insuficiența hepatică și în afecțiunile care conduc la hipoxie. Acidoza lactivă evoluează cu dispnee, dureri abdominale, hipotermie, urmată de comă. Valoare diagnostică prezintă următorii indici de laborator: reducerea pH-ului sanguin, concentrația serică a lactatului peste 5 mmol/l, de asemenea intervalul anionic prelungit și majorarea raportului lactat/piruvat. Dacă se suspectează acidoză metabolică se suspendază tratamentul cu acest preparat, iar pacientul se spitalizează imediat.

Tulburări ale funcției renale

Deoarece metformina este excretată pe cale renală, concentraţiile serice de creatinină trebuie determinate în mod regulat:
- cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală normală;
- de cel puţin două până la patru ori pe an la pacienţii cu concentraţii plasmatice ale creatininei la sau peste limita superioară a normalului şi la pacienţii vârstnici. Insuficienţa renală la pacienţii în vârstă este frecventă şi asimptomatică. Trebuie acţionat cu deosebită prudenţă în situaţiile în care funcţia renală se poate deteriora, de exemplu, la inițierea tratamentului cu antihipertensive sau diuretice, sau la începerea tratamentului cu un antiinflamator nesteroidian.

Tulburări ale funcției hepatice

Se reomandă evitarea administrării preparatului pacienților cu tulburări ale funcției hepatice, inclusiv celor la care nivelurile pre-tratament de AST și ALT depășesc de 2,5 ori limita superioară a normalului. Tulburări rare ale funcției hepatice (hepatită) au fost semnalate la administrarea vildagliptinului. Aceste tulburări au fost, de regulă, asimptomatice, fără sechele clinice, iar indicii funcției hepatice au revenit la normal după suspendarea tratamentului.
Testele funcţiei hepatice trebuie efectuate înainte de iniţierea tratamentului cu GalvusMET® , la fiecare 3 luni pe parcursul primului an de tratament și periodic după aceea. Pacienţii care dezvoltă valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizaţi printr-o a doua evaluare a funcţiei hepatice pentru a confirma rezultatul şi trebuie monitorizați ulterior prin teste frecvente ale funcţiei hepatice până la revenirea la normal a valorii(lor) crescute. În cazul, în care persistă o creştere a valorilor AST sau ALT de 3 ori mai mare decât cele normale sau mai mult, se recomandă întreruperea tratamentului cu GalvusMET®.

Pacienţii care dezvoltă icter sau alte semne sugestive de disfuncţie hepatică trebuie să întrerupă administrarea GalvusMET®, fără a relua administrarea ulterior.

Insuficienţă cardiacă

Studiile clinice la pacienţi cu insuficineță cardiacă, clasa funcţională NYHA I-III au demonstrat că administrarea de vildagliptin nu a fost asociată cu modificarea funcției ventriculului stâng sau exacerbarea insuficienței cardiace congestive preexistente, comparativ cu placebo. Experiența clinică la pacienții cu insuficineță cardiacă clasa III după NYHA care au administrat vildagliptin este limitată și nu este exhaustivă.
Lipsește experiența de utilizare a vildagliptin în studii clinice la pacienții cu isuficiență cardiacă de clasa IV; prin urmare, nu se recomandă utilizarea vildagliptin la această categorie de pacienţi.
Metformina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă cardiacă, de aceea GalvusMET® este contraindicat la acest grup de pacienţi.

Afecțiuni cutanate

Există experienţă limitată obținută în studiile clinice la pacienţii cu complicaţii cutanate diabetice. Deoarece în experiența post-marketing au fost relatate cazuri de leziuni buloase și exfoliative cutanate, se recomandă monitorizarea regulată a stării tegumentelor pentru depistarea elementelor patologice, cum sunt pustulele sau ulceraţia.

Pancreatită

Deoarece în experienţa de după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de pancreatită, pacienţii trebuie informaţi cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală persistentă, severă. S-a observat ameliorarea pancreatitei după întreruperea tratamentului cu vildagliptin. Dacă se suspectează pancreatita, trebuie întrerupt tratamentul cu vildagliptin.

Consumul de alcool

Este cunoscut faptul, că alcoolul potenţează acţiunea metforminei asupra metabolismului lactatului. Pacienţii trebuie preveniţi despre evitarea consumului excesiv de alcool în timpul tratamentului cu GalvusMET®.

Hipoglicemie

La pacienţii trataţi exclusiv cu GalvusMET®, de obicei, nu apare hipoglicemia, dar ea poate apărea în cazul aportului caloric insuficient, atunci când efortul fizic intens nu este suplinit cu alimente bogate în calorii sau în cazul consumului de alcool. Hipoglicemia este mai probabilă la persoanele vârstnice, astenizate sau cașectizate, la pacienţii cu insuficienţă suprarenală sau hipofizară, cu intoxicaţie alcoolică. La persoanele vârstnice şi la cei care administrează preparate beta-adrenoblocante este uneori dificil de a diagnostica hipoglicemia. Derivatele de sulfoniuree provoacă hipoglicemie. Pacienții care administrează vildagliptin în asociere cu o sulfoniuree pot fi în grupul de risc crescut de apariție a hipoglicemiei. Astfel, doza de sulfoniuree trebuie redusă, pentru a evita hipoglicemia.

Concentraţia vitaminei B12

S-a stabilit, că metformină la aproximativ 7% dintre pacienţi provoacă scăderea asimptomatică a nivelului seric de vitamină B12. Astfel de tulburări foarte rar conduc la anemie. După toate aparențele, după întreruperea tratametului cu clorhidrat de metformină sau/şi terapia de substituție cu vitamina B12 concentrația serică a acesteia revine rapid la normal. La pacienții care administrează GalvusMET® se recomandă monitorizarea de cel puțin 1 dată pe an a hemogramei, iar în cazul depistării tulburărilor se va elucida etiologia lor și se vor aplica măsurile corespunzătoare. Unele persoane (de ex., cele cu utilizare/asimilare neadecvată a vitaminei B12 sau a calciului) sunt probabil predispuse la scăderea nivelului seric a vitaminei B12. În asemenea cazuri se recomandă determinarea concentraţiei serice a vitaminei B12 cel puţin 1 dată la 2-3 ani.

Intervenţii chirurgicale

Deoarece GalvusMET® conţine metformină, tratamentul trebuie întrerupt cu 48 ore înainte de o intervenţie chirurgicală electivă cu anestezie generală şi nu trebuie reluat mai devreme de 48 ore după intervenție. 

Agravarea stării pacienţilor cu diabet zaharat tip II anterior controlat medicamentos

Dacă pacienții cu diabet zaharat tip II anterior controlat, dezvoltă semne de agravare a stării (anomalii de laborator sau manifestări clinice), mai ales o suferinţă vagă şi slab definită, trebuie să fie prompt evaluați cu căutarea semnelor de cetoacidoză sau acidoză lactică. Dacă este conirmată acidoza sub oricare formă, GalvusMET® trebuie suspendat imediat şi trebuie iniţiate măsurile corective adecvate.

Pierderea controlului asupra glicemiei

În cazul când pacientul, starea căruia este stabilizată în oricare regim diabetic, este supus unui stres, cum ar fi febra, trauma, infecţia, intervenţia chirurgicală, etc., controlul glicemiei poate fi pierdut temporar. În astfel de cazuri ar putea fi necesară suspendarea tratamentului cu GalvusMET® şi indicarea temporară a insulinei. Tratamentul cu GalvusMET® poate fi reluat odată cu trecerea perioadei acute.

Investigații radiologice

Administrarea intravenoasă a substanţelor de contrast iodate în cadrul studiilor radiologice poate conduce la insuficiență renală. Tratamentul cu GalvusMET® trebuie întrerupt temporar înainte și în timpul examenului radiologic şi nu trebuie reluat mai devreme de 48 ore după investigație. Reluarea tratamentului se va efectua după o evaluare repetată a funcției renale și revenirea indicilor funcției renale la normal.

Copii

Eficacitatea şi inofensivitatea tratamentului cu GalvusMET® la copii nu a fost stabilită, de aceea GalvusMET® nu este recomandat copiilor.

Administarea în sarcina şi în perioada de alăptare

Sarcina

În studiile experimentale cu administrarea vildagliptinului în doze ce depășesc de 200 ori dozele recomandate, preparatul nu a provocat tulburări de fertilitate și de dezvoltare embrionară precoce și nu a manifestat acțiune teratogenă asupra fătului. La administrarea vildagliptinului în asociere cu metformina în raport de 1:10, de asemenea, nu a fost observată acțiunea teratogenă asupra fătului. În lipsa datelor suficiente despre administrarea GalvusMET® la femeile gravide, preparatul nu se va administra în timpul sarcinii. În caz de tulburări ale metabolismului glucidic la femeile gravide se semnalează majorarea riscului de malformații congenitale și a incidenței morbidității și a letalității neonatale. Pentru normalizarea glicemiei în timpul sarcinii se recomandă administrarea insulinei în
monoterapie.

GalvusMET® nu trebuie administrat în timpul sarcinii.

Lactația

Deoarece nu se cunoaşte dacă vildagliptinul, sau metformina se excretă în laptele uman, GalvusMET® nu trebuie administrat femeilor care alăptează. 

Efecte asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. 

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii care prezintă ameţeli nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

INTERACŢIUNI CU ALTE MEDICAMENTE, ALTE TIPURI DE INTERACȚIUNI

Nu s-au efectuat studii de interacțiune oficiale ale preparatului GalvusMET®. Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile disponibile pentru fiecare substanţă activă în parte.

Vildagliptin

Vildagliptin are un potenţial mai redus de interacţiuni cu medicamentele administrate concomitent. Deoarece vildagliptin nu este un substrat enzimatic al citocromului P (CYP) 450 şi nu inhibă sau induce enzimele CYP 450, este puţin probabilă interacţiunea acestuia cu substanţe active care sunt substraturi, inhibitori sau inductori ai acestor enzime.
Rezultatele studiilor clinice efectuate cu antidiabetice orale pioglitazonă, metformină şi glibenclamidă în asociere cu vildagliptin nu au identificat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic la populaţia ţintă.
Studiile de interacţiune medicamentoasă cu digoxina (substrat P-glicoproteic) şi warfarina (substrat CYP2C9) efectuate la subiecţi sănătoşi nu au identificat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic după administrarea concomitentă de vildagliptin.
La subiecţii sănătoşi au fost efectuate studii privind interacţiunile cu amlodipină, ramipril, valsartan şi simvastatină. În aceste studii, nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic în urma administrării concomitente cu vildagliptin. Oricum, acest lucru nu s-a observat la populaţia ţintă.
Similar altor hipoglicemiante perorale, efectul hipoglicemiant al vildagliptinului poate fi diminuat de unele substanțe active, inclusiv tiazide, corticosteroizi, hormoni tireoidieni și simpatomimetice.

Clorhidrat de metformină

Asocieri nerecomandate

Există un risc crescut de acidoză lactică în cazul intoxicaţiei alcoolice acute (în special, în cazul stării à jeun, malnutriţiei sau insuficienţei hepatice) datorat substanţei active metformină din GalvusMET®.
Substanţele active cationice care sunt eliminate prin secreţie tubulară renală (de exemplu, cimetidina) pot interacţiona cu metformina prin competiţie pentru sistemele comune de transport tubular renal, determinând întârzieri în eliminarea metforminei, ceea ce poate creşte riscul acidozei lactice. Un studiu la voluntari sănătoşi a arătat, că cimetidina, administrată în doze de 400 mg de două ori pe zi, a crescut ASC a metforminei cu 50%. Prin urmare, trebuie avute în vedere monitorizarea atentă a controlului glicemic, ajustarea dozei în cadrul regimului de dozare recomandat şi modificări ale tratamentului diabetic atunci când se administrează concomitent medicamente cationice care se elimină prin secreţie tubulară renală.

Asocieri care necesită precauţii la administrare

Glucocorticoizii, beta-2-agoniştii şi diureticele au o activitate hiperglicemică intrinsecă. Pacientul trebuie informat şi trebuie efectuată o monitorizare mai frecventă a glucozei sanguine, în special la inițierea tratamentului. Dacă este necesar, doza de GalvusMET® trebuie ajustată pe parcursul terapiei concomitente și în timpul suspendării acesteia. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) pot scădea concentraţiile glucozei sanguine. Dacă este necesar, doza medicamentului antihiperglicemic trebuie modificată în timpul tratamentului cu celălalt medicament şi la întreruperea acestuia.

PREZENTARE, AMBALAJ

Comprimate filmate 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg şi 50 mg/1000 mg. Câte 10 comprimate în blister, câte 3 sau 6 blistere împreună cu instrucţiunea pentru administrare plasate în cutie de carton.

PĂSTRARE

A se păstra la loc uscat, la temperatura sub 30 °C, în ambalajul original. A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor!

TERMEN DE VALABILITATE

18 luni.

A nu se administra după data de expirare indicată pe ambalaj.

STATUTUL LEGAL

Cu prescripţie medicală.

DATA ULTIMEI VERIFICĂRI A TEXTULUI

Februarie 2014

DEŢINĂTORUL CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE

Novartis Pharma AG, Elveţia.

NUMELE ŞI ADRESA PRODUCĂTORILOR

1. Novartis Pharma Stein AG,
Schaffhauserstrasse 101, 4332 Stein, Elveţia.
2. Novartis Pharma Produktions GmbH,
Öflinger Str. 44, 79664 Wehr, Germania

La apariţia oricărei reacţii adverse informaţi secţia de farmacovigilenţă a Agenţiei Medicamentului și Dispozitivelor Medicale (tel.: 0 22 88 43 38).

La Inceput