Numărul certificatului de înregistrare în Republica Moldova:
50 mg – nr. 15894 din 07.09.2010ș 100 mg – nr. 15893 din 07.09.2010
Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova
INSTRUCŢIUNE PENTRU ADMINISTRARE
ADAFIL
comprimate filmate
DENUMIREA COMERCIALĂ
Adafil
DCI-ul substanţei active
Sildenafilum
COMPOZIŢIA
1 comprimat filmat conţine:
substanţa activă: sildenafil citrat echivalent cu sildenafil 50 mg sau 100 mg; excipienţi: nucleul: hidroxipropilceluloză, croscarmeloză de sodiu, celuloză microcristalină, stearat de magneziu, dioxid de siliciu coloidal, amidon glicolat de sodiu;
filmul: hidroxipropil metilceluloză, talc, colorant carmoizină, colorant Sunset Yellow, dioxid de titan, triacetin.
FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate filmate.
DESCRIEREA MEDICAMENTULUI
Comprimate filmate oblongi de culoare roşie.
GRUPA FARMACOTERAPEUTICĂ şi codul ATC
Preparat utilizat în disfuncţia erectilă. G04B E03. .
PROPRIETĂŢILE FARMACOLOGICE
Proprietăţi farmacodinamice
Sildenafilul este un medicament administrat pe cale orală pentru tratarea disfuncţiei erectile. În condiţii naturale, în prezenţa stimulării sexuale, sildenafilul reface funcţia erectilă afectată, prin creşterea fluxului sanguin la nivelul penisului. Mecanismul fiziologic responsabil pentru erecţia penisului implică eliberarea monoxidului de azot (NO) în corpii cavernoşi în timpul stimulării sexuale. Monoxidul de azot activează enzima guanilatciclaza, care duce la creşterea concentraţiilor de guanozin monofosfat ciclic (GMPc), producând o relaxare a musculaturii netede din corpii cavernoşi, favorizând astfel afluxul de sânge. Sildenafilul este un inhibitor puternic şi selectiv al fosfodiesterazei GMPc specifice de tip 5 (PDE5), care este responsabilă de degradarea GMPc în corpii cavernoşi.
Preparatul influenţează erecţia prin acţiunea sa periferică. Sildenafilul nu posedă efect relaxant direct asupra corpilor cavernoşi umani izolaţi, dar majorează puternic efectul relaxant al NO asupra acestui ţesut. Când se activează calea metabolică NO/GMP-c prin stimulare sexuală, inhibarea PDE5 de către sildenafil produce creşterea concentraţiilor de GMP-c în corpii cavernoşi. Sildenafilul manifestă acţiune farmacoterapeutică numai cu condiţia prezenţei stimulării sexuale.
Proprietăţi farmacocinetice
Sildenafilul se absoarbe rapid din tractul gastrointestinal. Concentraţia plasmatică maximă se atinge timp de 30-120 minute (în medie în 60 minute) după administrarea internă pe nemâncate. Valoarea medie a biodisponibilităţii absolute constituie 41% (între 25-63). În cazul în care sildenafilul este administrat odată cu alimentele, viteza de absorbţie scade, cu o întârziere medie de 60 minute a Tmax şi o reducere medie de 29% a Cmax.
Volumul mediu de distribuţie a sildenafilului în stare stabilă constituie 105 l, ceea ce ne denotă distribuţia lui în ţesuturi. Atât sildenafilul, cât şi principalul său metabolit circulant M-dismetil sildenafil, se conjugă cu proteinele plasmatice în proporţie de circa 96%. Conjugarea cu proteinele plasmatice nu depinde de concentraţia medicamentului.
Sildenafil este metabolizat în mod special de izoenzimele microsomale hepatice CYP3A4 (calea majoră) şi CYP2C9 (calea minoră). Metabolitul circulant de bază rezultă din N-dimetilarea sildenafilului. Acest metabolit manifestă selectivitate pentru PDE5, însă gradul de selectivitate faţă de PDE5 este de circa 50% din cel al sildenafilului. Concentraţiile plasmatice ale acestui metabolit sunt de circa 40% din cele observate la sildenafil. Metabolitul N-dismetil este în continuare metabolizat cu un timp de înjumătăţire final de circa 4 ore. Clearance-ul total al sildenafilului este de 41 l/oră, timpul de înjumătăţire constituie 3-5 ore. Sildenafilul se excretă sub formă de metaboliţi predominant prin fecale (circa 80% din doza administrată) şi într-o proporţie mai mică – cu urină (circa 13% din doza administrată).
Voluntarii sănătoşi vârstnici (65 ani şi mai mari) au prezentat un clearance redus al sildenafilului, observându-se creşteri de aproximativ 90% ale concentraţiilor plasmatice ale sildenafilului şi ale metabolitului N-dismetil sildenafil în comparaţie cu cele observate la voluntarii sănătoşi tineri (18-45 ani). Datorită conjugării diferite cu proteinele plasmatice în funcţie de vârstă, creşterea concentraţiilor plasmatice al sildenafilului liber a constituit circa 40%. La voluntarii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată după administrarea unei doze de 50 mg sildenafil farmacocinetica produsului nu s-a modificat. La voluntarii cu insuficienţă renală severă, clearance-ul sildenafilului este redus. La voluntarii cu ciroză hepatică uşoară sau moderată clearance-ul sildenafilului a fost redus. Farmacocinetica sildenafilului la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu a fost studiată.
INDICAŢII TERAPEUTICE
Tratamentul disfuncţiilor erectile.
DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE
Preparatul se administrează intern.
Adulţi
Doza recomandată constituie 50 mg, administrată cu circa o oră înainte de actul sexual preconizat. În funcţie de eficacitatea preparatului şi de gradul de toleranţă, doza poate fi majorată până la 100 mg sau poate fi redusă la 25 mg. Doza maximă recomandată constituie 100 mg, frecvenţa administrării – 1 dată pe zi. Efectele preparatului la administrarea concomitentă cu alimentele se dezvoltă mai tardiv, decât la administrarea pe nemâncate.
Vârstnici
Deoarece clearance-ul sildenafilului la vârstnici este redus, doza iniţială recomandată este de 25 mg. În funcţie de eficacitate şi toleranţă doza poate fi majorată până la 50-100 mg.
Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată (clearance-ul creatininei = 30-80 ml/min.) se vor utiliza dozele recomandate pentru adulţi.
La pacienţii cu insuficienţă renală severă (CC < 30 ml/min) doza iniţială recomandată este de 25 mg. În funcţie de eficacitate şi toleranţă, doza poate fi majorată până la 50-100 mg.
Utilizarea la pacienţii cu afecţiuni hepatică
Deoarece clearance-ul sildenafilului este redus la pacienţii cu afecţiuni hepatice (de ex., ciroză), doza iniţială recomandată este de 25 mg. În funcţie de eficacitate şi toleranţă, doza poate fi majorată până la 50-100 mg.
Utilizarea în pediatrie
Sildenafilul nu este indicat persoanelor cu vârsta sub 18 ani.
Utilizarea concomitentă cu alte remedii medicamentoase
Cu excepţia ritonavirului, situaţie în care nu se recomandă administrarea concomitentă a sildenafilului, la pacienţii care utilizează concomitent inhibitori ai CYP3A4 (eritromicină, saquinavir, ketoconazol, itraconazol) se recomandă o doză iniţială de 25 mg sildenafil.
Pentru a reduce la minimum posibilitatea apariţiei hipotensiunii arteriale posturale, pacienţii trebuie să fie stabilizaţi hemodinamic sub tratamentul cu alfa-blocante înainte de a începe tratamentul cu sildenafil. În plus, trebuie avută în vedere iniţierea tratamentului cu sildenafil cu o doză de 25 mg.
REACŢII ADVERSE
În cadrul studiilor clinice pe pacienţi, care respectau regimul de dozare recomandat, s-a înregistrat o incidenţă a reacţiilor adverse la sildenafil de 2,5 % şi respectiv la placebo - 2,3%.
Reacţiile adverse erau tranzitorii şi moderate: cefalee – 16% cazuri, hiperemia feţei –10%, dispepsie - 7%, congestie nazală - 4%, infecţii ale tractului urinar - 3%, tulburări vizuale - 3%, diaree - 3%, vertije - 2%, erupţii cutanate - 2%.
Reacţiile adverse enumerate au fost semnalate la mai puţin de 2% din pacienţii antrenaţi în studiile clinice controlate, însă nu este stabilită relaţia cauzală a acestor simptome cu administrarea preparatului:
Tulburări cardiace: angină pectorală, bloc atrio-ventricular, migrenă, sincopă, tahicardie, palpitaţii, hipotensiune, insuficienţă cardiacă, stop cardiac, cardiomiopatie, tromboză cerebrală.
Tulburări gastrointestinale: greaţă, vomă, glosită, colită, disfagie, xerostomie, stomatită, gingivită, esofagită, gastrită, gastroenterită, hemoragii rectale, modificarea indicilor testelor hepatice.
Tulburări hematologice şi limfatice: anemie şi leucopenie.
Tulburări metabolice şi de nutriţie: sete, edeme periferice, gută, diabet instabil, hiperglicemie, reacţii hipoglicemice, hiperuricemie, hipernatriemie.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: artrite, artroze, mialgii, rupturi ale tendoanelor, tendosinovită, dureri osoase, miastenie, sinovită.
Tulburări ale sistemului nervos: ataxie, hipertonus muscular, nevralgie, neuropatie, parestezie, tremor, vertij, depresie, insomnie, visuri anormale, somnolenţă, hipoestezie, hiporeflexie.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: rinită, astm bronşic, laringită, faringită, sinuzită, dispnee, bronşită, tuse.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: urticarie, herpex simplex, prurit, dermatită de contact, dermatită exfoliativă, ulceraţii.
Tulburări oculare: midriază, conjunctivită, dureri oculare, cataractă, hemoragii oculare, fotofobie.
Tulburări renale şi ale căilor urinare: cistită, nicturie, tulburări de ejaculare, incontinenţă de urină, edeme ale organelor genitale, anorgasmie.
CONTRAINDICAŢII
Hipersensibilitate la orice component al preparatului. Datorită influenţei asupra metabolismului NO/GMP-c, sildenafilul potenţează efectul hipotensiv al nitraţilor, de aceea este contraindicată administrarea preparatului în asociere cu nitraţi sau alte remedii medicamentoase, donatoare de oxid de azot.
Sildenafilul potenţează efectele hipotensive ale nitraţilor, de aceea este contraindicată administrarea lui concomitentă cu donatori de oxid de azot, nitraţi sau nitriţi organici sub orice formă farmaceutică, administraţi sistematic sau intermitent. Medicamentele, care nu se admite utilizarea concomitentă cu sildenafilul, includ trinitratul de glicerol (soluţie injectabilă, comprimate, spray sau emplastru),sărurile de isosorbid, nitroprusiatul de sodiu, amilnitritul, nicorandilul sau nitraţii organici în orice formă.
Siguranţa tratamentului cu sildenafil nu a fost studiată la următoarele subgrupe de pacienţi şi, de aceea, utilizarea sa este contraindicată în aceste cazuri: insuficienţă hepatică gravă, hipotensiune arterială (TA<90/50 mm Hg), hipertensiune arterială
(TA>170/110 mm Hg), accident vascular cerebral recent sau infarct miocardic recent, boli ereditare degenerative ale retinei cum este retinita pigmentară (un procent mic dintre aceşti pacienţi prezintă tulburări genetice ale fosfodiesterazelor retiniene).
SUPRADOZAJ
În studiile clinice pe voluntari sănătoşi la administrarea dozei până la 800 mg efectele adverse au fost similare celor observate la utilizarea dozelor mai mici, dar incidenţa şi severitatea lor au fost superioare. În caz de supradozare trebuie adoptate măsurile suportive standard. Deoarece sildenafilul se conjugă în proporţie mare cu proteinele plasmatice, dializa nu este eficace.
ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE DE UTILIZARE
Înainte de a recomanda un tratament trebuie evaluate antecedentele personale şi efectuat un examen fizic pentru a diagnostica disfuncţia erectilă şi a determina potenţialii factori cauzali. Activitatea sexuală este asociată cu un grad de risc cardiac. De aceea, înainte de a iniţia un tratament al disfuncţiei erectile, este necesară evaluarea stării aparatului cardiovascular al pacienţilor. Sildenafilul manifestă acţiune vasodilatatoare, determinând scăderi uşoare şi tranzitorii ale tensiunii arteriale, potenţează efectului hipotensiv al nitraţilor.
Preparatul trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu deformaţii anatomice ale penisului (cum sunt angularea, fibroza corpului cavernos sau boala Peyronie) şi la pacienţii cu maladii predispozante la priapism (anemia falciformă, mielomul multiplu sau leucemia). Studiile in vitro pe trombocitele umane au demonstrat potenţarea de către sildenafil a efectului antiagregant al nitroprusiatului de sodiu. Nu există informaţii referitor la inofensivitatea administrării sildenafilului la pacienţii cu maladii, însoţite de sindrom hemoragic sau la pacienţii cu ulcer peptic gastric sau duodenal. Administrarea preparatului la aceste categorii de pacienţi se va efectua după evaluarea riguroasă a raportului risc/beneficiu. Pacienţii necesită a fi preveniţi despre riscul administrării concomitente a sildenafilului cu alte medicamente (în special nitraţi organici).
Nu a fost studiată eficacitatea şi inofensivitatea utilizării combinaţiilor de sildenafil cu alte remedii destinate tratamentului disfuncţiilor erectile, de aceea nu se recomandă indicarea unor astfel de combinaţii. Sildenafilul nu asigură protecţie contra maladiilor sexual transmisibile. Se recomandă utilizarea cu acest scop a altor metode de protecţie. Nu se recomandă administrarea preparatelor pentru tratamentul disfuncţiei erectile bărbaţilor, cărora li este contraindicată activitatea sexuală (de exemplu pacienţilor cu tulburări severe ale sistemului cardiovascular – angina instabilă sau insuficienţa cardiacă severă).
Sunt date insuficiente privitor la inofensivitatea administrării preparatului la pacienţii cu retinopatie diabetică. Incidenţa reacţiilor adverse creşte la pacienţii care administrează doza maximă recomandată de 100 mg. Erecţia de durată (peste 4 ore) şi priapismul (erecţie dureroasă peste 6 ore) au fost înregistrate rar. În aceste cazuri trebuie imediat de consultat medicul. Dacă nu se iniţiază un tratament imediat al priapismului poate avea loc traumatismul penisului şi pierderea de durată a potenţei.
Administrarea în sarcină şi perioada de alăptare
Sildenafilul nu este indicat la femei, în timpul sarcinii şi în perioada de alăptare.
Influenţa asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Având în vedere faptul că la administrarea preparatului pot avea loc dereglări temporale ale vederii şi vertij (în cazul dozei 100 mg), pacienţii trebuie să fie atenţi la reacţiile pe care le pot avea înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, ce necesită o atenţie sporită.
INTERACŢIUNI CU ALTE MEDICAMENTE, ALTE TIPURI DE INTERACŢIUNI
Metabolismul sildenafilului este determinat de citrocromul P450 (CYP), în special de izoenzimele 3A4 (calea majoră) şi 2C9 (calea minoră). Inhibitorii acestor izoenzime pot reduce eliminarea preparatului. Datele farmacocinetice populaţionale din studiile clinice au evidenţiat o reducere a clearance-ului sildenafilului când acesta este administrat concomitent cu inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 (ketoconazol, eritromicină, cimetidină). Cimetidina (800 mg) care este un inhibitor nespecific al CYP3A4, administrată concomitent cu sildenafilul (50 mg) a deteminat o creştere cu 56% a concentraţiei plasmatice de sildenafil. Când sildenafilul a fost administrat în doza unică de 100 mg concomitent cu eritromicina (în doză de 500 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile), un inhibitor specific al CYP3A4, s-a înregistrat o creştere cu 182% a expunerii sistemice la sildenafil.
Administrarea concomitentă de ritonavir (în doză de 500 mg de două ori pe zi), un inhibitor al proteazei HIV, care este şi un inhibitor puternic al citocromului P450, cu sildenafil (în doză unică de 100 mg), a determinat creşterea cu 300% (de 4 ori) a Cmax a sildenafilului şi cu 1000% (de 11 ori) a AUC (aria de sub curba concentraţiei în funcţie de timp) pentru sildenafil. Sildenafilul nu a influenţat farmacocinetica ritonavirului.
Administrarea concomitentă de saquinavir (în doză de 1200 mg de trei ori pe zi), un alt inhibitor al proteazei HIV şi al izoenzimei CYP3A4 cu sildenafil (în doză unică de 100 mg) a determinat creşterea cu 140% a Cmax a sildenafilului şi cu 210% a AUC pentru sildenafil. Sildenafilul nu a influenţat farmacocinetica saquinavirului.
Biodisponibilitatea produsului nu este afectată de doze unice de antiacid (hidroxid de aluminiu/hidroxid de magneziu). Farmacocinetica sildenafilului nu a fost influenţată de administrarea concomitentă de inhibitori de CYP2C9 (tolbutamid, warfarină), inhibitori de CYP2D6 (inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei, antidepresivele triciclice), diuretice tiazidice şi netiazidice, diuretice de ansă şi diuretice economisitoare de potasiu, inhibitori ai enzimei de conversie, blocante ale canalelor de calciu, betaadrenoblocante sau inductori ai metabolismului CYP450 (rifampicina, barbituricele).
Sildenafilul este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 (CI50> 150 μmol) ale citocromului P450. Luând în considerare concentraţiile plasmatice maxime de sildenafil de aproximativ 1 μmol realizate după administrarea dozelor recomandate, este puţin probabil ca sildenafilul să modifice clearance-ul substraturilor acestor izoenzime. Nu sunt disponibile date privind interacţiunile medicamentoase dintre sildenafil şi inhibitori nespecifici de fosfodiesteraze cum sunt teofilina sau dipiridamolul. Sildenafil nu majorează durata sângerării, provocate de acidul acetilsalicilic. Preparatul nu potenţează efectul hipotensiv al alcoolului la voluntarii sănătoşi cu alcoolemie medie 80 mg/dl.
Nu s-a înregistrat scăderea suplimentară a valorilor tensiunii arteriale sistolice la pacienţii hipertensivi la administrarea asociată a amlodipinei cu sildenafil. Datorită influenţei asupra metabolismului NO/GMP-c, sildenafilul potenţează efectul hipotensiv al nitraţilor, de aceea este contraindicată administrarea preparatului în asociere cu nitraţi sau alte remedii medicamentoase, donatoare de oxid de azot.
PREZENTARE, AMBALAJ
Comprimate filmate 50 mg şi 100 mg.
Câte 4 comprimate în blister. Câte 1 blister împreună cu instrucţiunea pentru administrare în cutie de carton.
PĂSTRARE
A se păstra la uscat, ferit de lumină, la temperatura sub 25ºC.
A nu se lăsa la îndemâna copiilor.
TERMEN DE VALABILITATE
24 luni.
A nu se utiliza după data de expirare indicată pe ambalaj.
STATUTUL LEGAL
Cu prescripţie medicală.
DATA ULTIMEI REVIZUIRI A TEXTULUI
August 2012.
NUMELE ŞI ADRESA PRODUCĂTORULUI
Tulip Lab Private Limited,
215, Anandraj Industrial Estate,
Off L.B.S. Marg, Bhandup (W),
Mumbai – 400078, India.
La apariţia oricărei reacţii adverse informaţi secţia de farmacovigilenţă a Agenţiei Medicamentului (tel. 73-70-02)
