GEMCITABINE liofilizat pentru soluţie injectabilă

Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova
INSTRUCŢIUNE PENTRU ADMINISTRARE
 
GEMCITABINE
 
liofilizat pentru soluţie injectabilă
 
Numărul certificatului de înregistrare în Republica Moldova:
1 g - nr. 18728 din 23.01.2013
200 mg - nr. 18729 din 23.01.2013
 
DENUMIREA COMERCIALĂ
 
Gemcitabine
 
DCI-ul substanţei active
 
Gemcitabinum
 
COMPOZIŢIA
 
1 flacon conţine:
substanţa activă: clorhidrat de gemcitabină 200 mg sau 1 g;
excipienţi: manitol, acetat de sodiu trihidrat, hidroxid de sodiu, apă pentru injecţii.
 
FORMA FARMACEUTICĂ
 
Liofilizat pentru soluţie injectabilă.
 
DESCRIEREA MEDICAMENTULUI
 
Masă liofilizată de culoare albă.
 
GRUPA FARMACOTERAPEUTICĂ şi codul ATC
 
Antineoplazic. Antimetabolit, analogi ai bazelor pirimidinice. L01B C05
 
PROPRIETĂŢILE FARMACOLOGICE
 
Proprietăţi farmacodinamice
 
Citotoxicitatea în culturi celulare
Gemcitabina prezintă activitate citotoxică semnificativă asupra diferitelor culturi de celule tumorale murine şi umane. Acţiunea gemcitabinei este dependentă de fază, astfel că aceasta este citotoxică în principal la nivelul celulelor care sunt în curs de sinteză a ADN (faza S a ciclului celular), blocând, în anumite circumstanţe, progresiunea celulară la joncţiunea interfazică G1/S. In vitro, citotoxicitatea gemcitabinei este dependentă de concentraţie şi de timp.
Acţiunea antitumorală în modelele non-clinice
În modelele tumorale la animale, acţiunea antitumorală a gemcitabinei depinde de schema de administrare. Administrată zilnic, gemcitabina produce o incidenţă mare a mortalităţii la animale, cu o activitate antitumorală minimă. Cu toate acestea, dacă se utilizează o schemă terapeutică cu administrare la intervale de trei sau patru zile, gemcitabina poate fi administrată în doze non–letale care prezintă o acţiune antitumorală marcată pe un spectru larg de tumori la şoarece.
Mecanism de acţiune
Metabolism celular şi mecanisme de acţiune: gemcitabina (dFdC), un antimetabolit pirimidinic, este metabolizată intracelular de către nucleozid–kinază la nucleozidele active difosfat (dFdCDP) şi trifosfat (dFdCTP). Acţiunea citotoxică a gemcitabinei este determinată de inhibarea sintezei de ADN, prin dublă acţiune a dFdCDP şi a dFdCTP. În primul rând, dFdCDP inhibă ribonucleozid–reductaza, enzima unică responsabilă pentru catalizarea reacţiilor care produc dezoxinucleozid–trifosfaţii (dCTP), destinaţi sintezei ADN. Inhibarea acestei enzime de către dFdCDP determină scăderea concentraţiilor dezoxinucleozidelor, în general, şi a dCTP, în special. În al doilea rând, dFdCTP intră în competiţie cu dCTP pentru încorporarea sa în ADN (auto-potenţializare). În acelaşi mod, o mică cantitate de gemcitabină poate fi, de asemenea, încorporată şi în ARN. Astfel, scăderea concentraţiei intracelulare de dCTP potenţează încorporarea dFdCTP în ADN. ADN-polimerazei epsilon îi lipseşte capacitatea de a elimina gemcitabina şi nu poate repara lanţurile de ADN în curs de formare. După încorporarea gemcitabinei în ADN, lanţurilor de ADN în formare li se adaugă un nucleozid suplimentar. În urma acestei adăugări, se produce o inhibare completă a sintezei de ADN (terminarea mascată a lanţului de ADN). După încorporarea sa în ADN, gemcitabina induce în aparenţă procesul de liză celulară programată, cunoscut sub numele de apoptoză.
 
Proprietăţi farmacocinetice
 
Farmacocinetica gemcitabinei a fost studiată la 353 de pacienţi în şapte studii clinice. Cele 121 de femei şi cei 232 de bărbaţi au avut vârsta cuprinsă între 29 şi 79 ani. Dintre aceşti pacienţi, aproximativ 45% aveau cancer pulmonar fără celule mici şi 35% erau diagnosticaţi cu cancer pancreatic. Următorii parametrii farmacocinetici s-au obţinut pentru doze cuprinse în intervalul 500 şi 2592 mg/m2 care au fost perfuzate de la 0,4 până la 1,2 ore. Concentraţiile plasmatice maxime (obţinute în interval de 5 minute de la finalizarea perfuziei) au fost cuprinse între 3,2 şi 45,5 μg/ml. Concentraţiile plasmatice ale compusului de bază după o doză de 1000 mg/m2 şi 30 minute sunt mai mari de 5 μg/ml pentru aproximativ 30 de minute după finalizarea perfuziei şi mai mari de 0,4 μg/ml pentru încă o oră după aceea.
Distribuţie
Volumul de distribuţie în compartimentul central a fost de 12,4 l/m2 pentru femei şi de 17,5 l/m2 pentru bărbaţi (variabilitatea inter-individuală a fost 91,9%). Volumul de distribuţie în compartimentul periferic a fost de 47,4 l/m2. Volumul de distribuţie în compartimentul periferic nu a fost dependent de sex. Legarea de proteinele plasmatice a fost considerată ca fiind neglijabilă. Timp de înjumătăţire plasmatică: Acesta a variat între 42 şi 94 minute depinzând de vârstă şi sex. Pentru schema de administrare recomandată, eliminarea gemcitabinei este practic completă într-un interval de 5 până la 11 ore de la iniţierea perfuziei. Gemcitabina nu se acumulează în cazul administrării repetate, o dată pe săptămână.
Metabolizare
Gemcitabina este metabolizată rapid de către citidin–dezaminază în ficat, rinichi, sânge şi alte ţesuturi. Metabolizarea intracelulară a gemcitabinei produce derivaţi mono–, di–şi trifosfaţi de gemcitabină (dFdCMP, dFdCDP şi dFdCTP), dintre care dFdCDP şi dFdCTP sunt consideraţi activi. Aceşti metaboliţi intracelulari nu au fost detectaţi în plasmă şi în urină. Principalul metabolit, 2’-dezoxi-2’,2’-difluorouridină (dFdU) este inactiv şi este detectabil în plasmă şi în urină.
Excreţie
Clearance-ul sistemic a variat de la 29,2 l/oră/m2 până la 92,2 l/oră/m2 fiind dependent de sex şi vârstă (variabilitatea inter-individuală a fost de 52,2%). La femei, clearance-ul este cu aproximativ 25% mai mic decât în cazul bărbaţilor. Deşi este rapid, clearance-ul atât pentru femei cât şi pentru bărbaţi pare să scadă cu vârsta. Pentru doza recomandată de gemcitabină de 1000 mg/m2, administrată sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute, valori ale clearance-ului mai mici la femei şi bărbaţi nu necesită scăderi ale dozei de gemcitabină. Excreţie urinară: mai puţin de 10% se elimină sub formă nemodificată. Clearance-ul renal a fost între 2 şi 7 l/oră/m2. În timpul săptămânii post-administrare, o proporţie de 92 până la 98% din doza de gemcitabină administrată este regăsită, 99% în urină, în principal sub formă de dFdU; restul de 1% se elimină în materiile fecale.
 
INDICAŢII TERAPEUTICE
 
Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată pentru tratamentul cancerului vezicii urinare avansat local sau metastatic. Gemcitabina este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom pancreatic avansat local sau metastatic. Gemcitabina, în asociere cu cisplatina, este indicată ca tratament de primă linie la pacienţii cu carcinom pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat local sau metastatic. Gemcitabina în monoterapie poate fi luată în considerare la pacienţii vârstnici sau la cei cu indice de performanţă 2. Gemcitabina, în asociere cu carboplatina, este indicată pentru tratamentul pacientelor cu carcinom ovarian epitelial avansat local sau metastatic, care au prezentant o recădere după un interval liber de cel puţin 6 luni după tratamentul de primă linie cu compuşi ai platinei. Gemcitabina, în asociere cu paclitaxel, este indicată în tratamentul pacientelor cu cancer de sân inoperabil, recurent local sau metastatic care a recidivat după chimioterapia adjuvantă/neoadjuvantă. Tratamentul anterior trebuie să includă o antraciclină, cu excepţia cazului în care există contraindicaţii din punct de vedere clinic.
 
DOZE  ŞI MOD DE ADMINISTRARE
 
Gemcitabina trebuie prescrisă doar de către un medic specializat în utilizarea chimioterapiei antineoplazice.
 
Dozajul recomandat
Cancerul vezicii urinare
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute. Doza va fi administrată în zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile, în asociere cu cisplatină. Cisplatina se administrează în doza recomandată de 70 mg/m2, în ziua 1 după gemcitabină sau în ziua 2 a fiecărui ciclu de 28 zile. Ulterior, întregul ciclu de 4 săptămâni se repetă. În funcţie de gradul toxicităţii individuale, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu.
Cancer pancreatic
Doza recomandată este de 1000 mg gemcitabină/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute. Administrarea se repetă o dată pe săptămână timp de 7 săptămâni consecutive, după care urmează o săptămână de pauză. Ciclurile următoare vor consta în administrarea o dată pe săptămână, repetată timp de 3 săptămâni consecutive, din fiecare 4 săptămâni. Dozele pot fi reduse de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu, în funcţie de gradul toxicităţii individuale. Cancer pulmonar fără celule mici
Monoterapie
Doza de gemcitabină recomandată este de 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute. Administrarea trebuie repetată o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni, după care urmează o săptămână de pauză. Ulterior, se repetă acest ciclu de 4 săptămâni. În funcţie de toleranţa individuală, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu.
Administrare în asociere
Doza de gemcitabină recomandată este de 1250 mg/m2 de suprafaţă corporală, administrată în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute, în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de tratament (21 zile). În funcţie de gradul toxicităţii individuale, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu. Cisplatina a fost utilizată în doze de 75-100 mg/m2, o dată la fiecare 3 săptămâni.
Cancer de sân
Administrare în asociere
Gemcitabina în asociere cu paclitaxel: doza recomandată de paclitaxel (175 mg/m2) se administrează în perfuzie intravenoasă timp de aproximativ 3 ore în ziua 1, urmată de gemcitabină (1250 mg/m2) administrată în perfuzie intravenoasă timp de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile. Orice reducere a dozelor de la un ciclu la altul sau pe parcursul aceluiaşi ciclu se va baza pe observarea toxicităţii individuale. Înaintea iniţierii tratamentului asociat gemcitabină + paclitaxel, pacientul trebuie să aibă o valoare absolută a numărului de granulocite de minimum 1500 ( x 106/l).
Cancer ovarian
Administrare în asociere
Se recomandă următoarea asociere de gemcitabină şi carboplatină: gemcitabină 1000 mg/m2, administrată în perfuzie intravenoasă timp de 30 minute în zilele 1 şi 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile. Carboplatina este administrată după gemcitabină în ziua 1, cu o doză calculată în funcţie de aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) ţintă, de 4 mg/ml şi minut. Orice reducere a dozelor de la un ciclu la altul sau pe parcursul aceluiaşi ciclu se va face în funcţie de gradul toxicităţii individuale.
Monitorizarea toxicităţii şi modificarea dozei pe baza toxicităţii
Modificarea dozei pe baza toxicităţii non-hematologice
Trebuie efectuată examinarea fizică periodică, precum şi controlul periodic al funcţiilor renale şi hepatice, pentru a se identifica toxicitatea non-hematologică. În funcţie de gradul toxicităţii individuale, se pot face reduceri ale dozelor de la un ciclu la altul sau în cadrul aceluiaşi ciclu. În general, în cazul toxicităţii non-hematologice severe (grad 3 sau 4), exceptând greaţa/vărsăturile, tratamentul cu gemcitabină trebuie oprit temporar sau doza trebuie scăzută în funcţie de decizia medicului curant. Tratamentul se întrerupe până când, în opinia medicului, toxicitatea s-a remis. Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, carboplatină şi paclitaxel utilizate în tratamentul asociat, a se vedea Rezumatele caracteristicilor produselor respective. Modificarea dozei pe baza toxicităţii hematologice
 
Iniţierea unui ciclu
 
Pentru toate indicaţiile terapeutice, înaintea fiecărei administrări, bolnavii trataţi cu gemcitabină trebuie supravegheaţi hematologic prin determinarea numărului de trombocite şi de granulocite. Înaintea iniţierii unui ciclu, pacienţii trebuie să aibă un număr absolut de granulocite de cel puţin 1500 (x 106/l) şi un număr de trombocite de 100000 (x 106/l).
În timpul unui ciclu
Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu trebuie efectuate în conformitate cu recomandările din tabelele următoare:
 
Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu de tratament pentru cancerul vezicii urinare, NSCLC şi cancerul pancreatic, administrată în monoterapie sau în asociere cu cisplatină
Număr absolut de granulocite (x 106/1)
Număr de trombocite
(x 106/1)
Procent din doza standard de gemcitabină(%)
>1000           şi >100000 100
500-1000    sau 50000-100000 75
<500          sau < 50000 Omiterea dozei*
 
*Tratamentul nu va fi reînceput în cadrul ciclului înainte ca numărul absolut de granulocite să atingă cel puţin 500 (x106/l) şi numărul de trombocite 50000 (x 106/l).
 
Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu de tratament pentru cancer de sân,  administrată în asociere cu paclitaxel
Număr absolut de granulocite (x 106/1)
Număr de trombocite
(x 106/1)
Procent din doza standard de gemcitabină(%)
≥1200         şi
>75000
100
1000-<1200  sau
50000-75000
75
700-<100  şi
≥50000
50
<700          sau
< 50000
Omiterea dozei*
 
*Tratamentul nu va fi reînceput în cadrul ciclului. Tratamentul va fi reînceput în ziua 1 a ciclului următor, atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de trombocite 100000 (x 106/l).
 
Modificările dozei de gemcitabină în cadrul unui ciclu de tratament pentru cancer ovarian, administrată în asociere cu carboplatină
Număr absolut de granulocite (x 106/1)
Număr de trombocite
(x 106/1)
Procent din doza standard de gemcitabină(%)
>1000           şi
>100000
100
500-1000    sau
50000-100000
75
<500          sau
< 50000
Omiterea dozei*
 
*Tratamentul nu va fi reînceput în cadrul ciclului. Tratamentul va fi reînceput în ziua 1 a ciclului următor, atunci când numărul absolut de granulocite atinge cel puţin 1500 (x106/l) şi numărul de trombocite 100000 (x 106/l).
Modificările dozei în ciclurile următoare pe baza toxicităţii medulare, pentru toate indicaţiile
În cazul următoarelor toxicităţi hematologice, doza de gemcitabină trebuie scăzută la 75% din doza utilizată la începerea primului ciclu:
  • Număr absolut de granulocite < 500 x 106/l pentru mai mult de 5 zile
  • Număr absolut de granulocite < 100 x 106/l pentru mai mult de 3 zile
  • Neutropenie febrilă
  • Număr de trombocite < 25000 x 106/l
  • Întârzierea iniţierii unui ciclu cu mai mult de 1 săptămână, din cauza toxicităţii
Mod de administrare
Gemcitabina este bine tolerată în timpul perfuzării şi poate fi administrată ambulator. În general, dacă apare extravazare, perfuzia trebuie oprită imediat şi reîncepută într-o altă venă. După administrare, pacientul trebuie monitorizat atent.
Instrucţiuni privind reconstituirea
Pentru o singură administrare.
S-a demonstrat că acest medicament este compatibil numai cu soluţia injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Prin urmare, acesta este singurul solvent care trebuie utilizat pentru reconstituire. Compatibilitatea cu alte substanţe active nu a fost studiată. Ca urmare, nu se recomandă amestecarea acestui medicament cu alte substanţe active, în vederea reconstituirii. Reconstituirea la concentraţii mai mari de 38 mg/ml poate produce dizolvare incompletă şi trebuie evitată. Pentru reconstituire, se adaugă încet volumul necesar de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) şi se agită pentru dizolvare. Cantitatea necesară de medicament poate fi diluată suplimentar cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Înainte de administrare, medicamentele destinate administrării parenterale trebuie inspectate vizual pentru observarea particulelor şi a modificărilor de culoare, ori de câte ori soluţia şi recipientul permit aceasta. Orice soluţie neutilizată trebuie eliminată conform recomandărilor de mai jos.
Recomandări pentru manipularea în siguranţă a medicamentelor citotoxice
Trebuie respectate recomandările locale privind prepararea şi manipularea în condiţii de siguranţă a medicamentelor citotoxice. Preparatele citotoxice nu trebuie manipulate de către femeile gravide. Prepararea soluţiilor injectabile de medicamente citotoxice trebuie efectuată de un personal de specialitate, instruit, având cunoştinţe despre modul de utilizare a medicamentelor. Aceasta trebuie efectuată într-o zonă special amenajată. Suprafaţă de lucru trebuie acoperită cu hârtie absorbantă pe suport din plastic, de unică folosinţă. Personalul trebuie să poarte ochelari de protecţie adecvaţi, mănuşi de unică folosinţă, mască de protecţie pentru faţă şi şorţ de unică folosinţă. Trebuie luate măsuri de precauţie pentru a evita contactul accidental al medicamentului cu ochii. Dacă apare contaminarea accidentală, ochii trebuie spălaţi imediat, cu apă din abundenţă.
Seringile şi seturile pentru perfuzare trebuie asamblate cu atenţie, pentru a evita scurgerile (se recomandă utilizarea canulelor Luer). Se recomandă utilizarea acelor de calibru mare, pentru a reduce la minimum presiunea şi posibila formare a bulelor de aer. Acestea pot fi reduse şi prin utilizarea unui ac cu supapă. Eventualele pierderi sau scurgeri trebuie curăţate, purtând mănuşi de protecţie. Excreţiile şi vărsăturile trebuie manipulate cu atenţie.
 
Grupe speciale de pacienţi
 
Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică
Gemcitabina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală, deoarece datele din studii clinice sunt insuficiente pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate la aceste grupuri de pacienţi.
Vârstnici (>65 ani)
Gemcitabina a fost bine tolerată de pacienţii cu vârsta peste 65 ani. Nu sunt disponibile date care să indice necesitatea reducerii dozelor la vârstnici, în afara celor deja recomandate tuturor pacienţilor.
Copii
Gemcitabina a fost studiată în puţine studii clinice de faza I şi fază II, la copii cu diferite tipuri de tumori. Datele rezultate din aceste studii sunt insuficiente pentru a permite stabilirea eficacităţii şi siguranţei gemcitabinei la copii.
 
REACŢII ADVERSE
 
Cele mai frecvent raportate reacţii adverse asociate cu tratamentul cu gemcitabină includ: greaţă cu sau fără vărsături, creşterea valorilor serice ale concentraţiilor transaminazelor hepatice (ASAT/ALAT) şi a fosfatazei alcaline, raportate la aproximativ 60% dintre pacienţi; proteinuria şi hematuria raportate la aproximativ 50% dintre pacienţi; dispneea raportată la 10-40% dintre pacienţi (cea mai mare incidenţă s-a observat la pacienţii cu cancer pulmonar); erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică apar la aproximativ 25% dintre pacienţi şi sunt asociate cu prurit la 10% dintre pacienţi. Frecvenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt influenţate de doză, viteza perfuziei şi intervalul dintre doze. Reacţiile adverse care limitează doza sunt scăderi ale numărului de trombocite, leucocite şi granulocite.
Convenţia MedDRA privind frecvenţa
Foarte frecvente (>1/10)
Frecvente (>1/100 şi <1/10)
Mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100)
Rare (>1/10000 şi <1/1000)
Foarte rare (<1/10000)
Cu frecvenţă necunoscută (care nu pot fi estimate din datele disponibile).
Date din studii clinice
În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Tulburări hematologice şi limfatice: foarte frecvente – leucopenie (neutropenie grad 3 = 19,3%; grad 4 = 6%), trombocitopenie, anemie
Supresia medulară este de obicei uşoară pană la  moderată şi afectează în special numărul de granulocite.
Frecvente – neutropenie febrilă; foarte rare – trombocitoză.
Tulburări ale sistemului imunitar: foarte rare – reacţie anafilactoidă.
Tulburări metabolice şi de nutriţie: frecvente – anorexie.
Tulburări ale sistemului nervos: frecvente – cefalee insomnie somnolenţă.
Tulburări cardiace: rare – infarct miocardic.
Tulburări vasculare: rare – hipotensiune arterială.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: foarte frecvente – dispnee (de obicei uşoară şi se remite rapid fără tratament); frecvente – tuse, rinită; mai puţin frecvente – pneumonie interstiţială. Bronhospasm – de obicei uşor şi tranzitor, dar poate necesita tratament parenteral.
Tulburări gastrointestinale: foarte frecvente – vomă, greaţă; frecvente – diaree, stomatită şi ulceraţii la nivelul mucoasei bucale, constipaţie.
Tulburări hepatobiliare: foarte frecvente – creşterea valorilor serice ale concentraţiilor transaminazelor hepatice (ASAT şi ALAT) şi a fosfatazei alcaline; frecvente – creşterea bilirubinemiei; rare – creşterea valorilor gama-glutamiltransferazei (GGT).
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: foarte frecvente – erupţii cutanate tranzitorii de natură alergică asociate frecvent cu prurit, alopecie; frecvente – prurit, transpiraţii; rare – ulceraţii, formarea de vezicule şi leziuni cutanate, descuamare; foarte rare – reacţii cutanate severe, incluzând descuamări şi erupţii buloase cutanate.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: frecvente – dureri de spate, mialgii.
Tulburări renale şi ale căilor urinare: foarte frecvente – hematurie, proteinemie uşoară.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: foarte frecvente –  simptome pseudo-gripale (cele mai frecvente simptome sunt: febră, cefalee, frisoane, mialgie, astenie şi anorexie), tusea, rinita, starea generală de rău, transpiraţiile şi tulburările de somn au fost, de asemenea, raportate; edeme/edeme periferice - inclusiv edemul facial; edemele sunt de obicei reversibile după întreruperea tratamentului; frecvente – febră, astenie, frisoane; rare – reacţii la nivelul locului de injectare (în principal uşoare)
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate: toxicitate datorată iradierii.
Raportări după punerea pe piaţă (raportări spontane), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Tulburări ale sistemului nervos: accident vascular cerebral.
Tulburări cardiace: aritmii, predominant de natură supraventriculară;  insuficienţă cardiacă.
Tulburări vasculare: semne clinice de vasculită periferică şi cangrenă.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: edem pulmonar.
Sindromul de detresă respiratorie acută a adultului.
Tulburări gastrointestinale: colită ischemică.
Tulburări hepatobiliare: hepatotoxicitate gravă, incluzând insuficienţă hepatică şi deces.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: reacţii cutanate severe, incluzând descuamări şi erupţii cutanate buloase, sindrom Lyell, sindrom Stevens-Johnson.
Tulburări renale şi ale căilor urinare: insuficienţă renală,  sindrom hemolitic uremic.
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate: reactivarea leziunilor post-iradiere. 
 
CONTRAINDICAŢII
 
Hipersensibilitate la gemcitabină sau la oricare dintre excipienţi.
Alăptarea în timpul tratamentului cu gemcitabină.
 
SUPRADOZAJ
 
Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu gemcitabină. Doze unice de până la 5700 mg/m2 administrate în perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute la intervale de 2 săptămâni au prezentat toxicitate acceptabilă din punct de vedere clinic. Dacă se suspectează supradozajul, pacientul trebuie monitorizat atent în ceea ce priveşte numărul de celule sanguine şi, dacă este necesar, se instituie tratament de susţinere.
 
ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE DE UTILIZARE
 
S-a demonstrat că prelungirea duratei de administrare a perfuziei şi administrarea mai frecventă cresc toxicitatea.
Toxicitate hematologică
Gemcitabina poate suprima funcţia medulară, aceasta manifestându-se prin leucopenie, trombocitopenie şi anemie.
Pacienţii trataţi cu gemcitabină trebuie monitorizaţi hematologic înaintea fiecărei administrări privind numărul de trombocite, leucocite şi granulocite. Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului sau modificarea acestuia atunci când este evidenţiată supresia medulară indusă medicamentos. Cu toate acestea, mielosupresia este de scurtă durată şi, de obicei, nu determină reducerea dozei sau, rar, întreruperea tratamentului.
După ce administrarea gemcitabinei a fost întreruptă, numărul elementelor figurate periferice poate continua să scadă. La pacienţii cu funcţie medulară afectată tratamentul trebuie iniţiat cu precauţie. Similar altor tratamente citotoxice, riscul de supresie medulară cumulativă trebuie luat în considerare atunci când gemcitabina este administrată împreună cu alte chimioterapice.
Insuficienţă hepatică
Administrarea gemcitabinei la pacienţi cu metastaze hepatice sau cu antecedente de hepatită, alcoolism sau ciroză hepatică poate determina exacerbarea insuficienţei hepatice subiacente.
Trebuie efectuate evaluări periodice de laborator ale funcţiei renale şi hepatice (inclusiv teste virusologice).
Gemcitabina trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau cu afectarea funcţiei renale, deoarece există date insuficiente din studiile clinice pentru a permite recomandări clare privind dozele indicate la aceste grupuri de pacienţi.
Radioterapie concomitentă
Radioterapia concomitentă (administrată simultan sau la interval de ≤7 zile): a fost raportată toxicitate.
Vaccinuri vii
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri vii atenuate nu sunt recomandate pacienţilor trataţi cu gemcitabină.
Sistemul cardiovascular
Este necesară prudenţă deosebită, în special la pacienţii care prezintă antecedente de evenimente cardiovasculare, datorită riscului de tulburări cardiace şi/sau vasculare la administrarea gemcitabinei.
Sistemul respirator
Au fost raportate efecte pulmonare, legate de tratamentul cu gemcitabină, uneori severe (cum sunt edem pulmonar, pneumonită interstiţială sau sindrom de detresă respiratorie a adultului (SDRA). Etiologia acestor reacţii este necunoscută. Dacă apar astfel de reacţii, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu gemcitabină. Utilizarea precoce a măsurilor de susţinere poate favoriza ameliorarea stării pacientului.
Sistemul urinar
Semne clinice sugestive pentru sindromul hemolitic-uremic (SHU) au fost raportate rar la pacienţii trataţi cu gemcitabină. Administrarea gemcitabinei trebuie întreruptă la primele semne de apariţie a anemiei hemolitice microangiopatice, cum sunt scăderile rapide ale valorilor hemoglobinei însoţite de trombocitopenie, creşteri ale concentraţiilor plasmatice de bilirubină, creatinină, uree sau lactat dehidrogenază (LDH). Este posibil ca insuficienţa renală să nu fie reversibilă la întreruperea tratamentului şi poate fi necesară dializa.
Fertilitate
În studiile de toxicitate asupra fertilităţii, gemcitabina a determinat hipospermatogeneză la şoarecii masculi. Prin urmare, bărbaţii trataţi cu gemcitabină sunt sfătuiţi să nu procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni după terminarea acestuia şi să solicite consiliere privind crioconservarea de spermă anterior începerii tratamentului, datorită posibilităţii de apariţie a infertilităţii datorate tratamentului cu gemcitabină.
Fiecare flacon de gemcitabină conţine sodiu. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.
Administrarea în sarcină şi perioada de alăptare
Sarcină
Nu există date adecvate privind utilizarea gemcitabinei la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza rezultatelor obţinute în studiile la animale şi a mecanismului de acţiune al gemcitabinei, aceasta nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar. Femeile trebuie avertizate să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu gemcitabină şi să informeze imediat medicul curant dacă totuşi acest lucru se întâmplă.
Alăptare
Nu se cunoaşte dacă gemcitabina este excretată în laptele uman şi reacţiile adverse asupra sugarului nu pot fi excluse. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu gemcitabină.
Influenţa asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, s-a raportat că gemcitabina produce somnolenţă uşoară până la moderată, în special în asociere cu consumul de alcool etilic. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje până când se poate stabili că ei nu devin somnolenţi.
 
INTERACŢIUNI CU ALTE MEDICAMENTE, ALTE TIPURI DE INTERACŢIUNI
 
Nu s-au efectuat studii specifice privind interacţiunile.
Radioterapie
Terapia concomitentă (administrare concomitentă sau la interval ≤ 7 zile) - Toxicitatea asociată cu această terapie multimodală este dependentă de mulţi factori diferiţi, incluzând doza de gemcitabină, frecvenţa de administrare a gemcitabinei, doza de iradiere, tehnica de planificare a radioterapiei, ţesutul ţintă şi volumul ţintă. Studiile pre-clinice şi clinice au demonstrat că gemcitabina are activitate radiosensibilizantă.. Într-un singur studiu, în care gemcitabina în doză de 1000 mg/m2 a fost administrată concomitent cu radioterapia toracică timp de până la 6 săptămâni consecutive la pacienţi cu cancer pulmonar fără celule mici, s-au observat efecte toxice semnificative sub formă de mucozite severe, cu potenţial letal, în special esofagită şi pneumonită, mai ales la pacienţii la care s-au administrat doze mari de radioterapie (volum median total de 4795 cm3). Studiile ulterioare au indicat că este posibilă administrarea gemcitabinei în doze mai mici cu radioterapie concomitentă cu efecte toxice predictibile, cum este de exemplu studiul de fază II realizat în cancerul pulmonar fără celule mici, în care radioterapia toracică în doze de 66 Gy s-a efectuat în asociere cu administrarea de gemcitabină (600 mg/m2 de 4 ori) şi cisplatină (80 mg/m2 de 2 ori) timp de 6 săptămâni. Nu a fost încă stabilit regimul terapeutic optim pentru administrarea sigură a gemcitabinei în asociere cu radioterapia în toate tipurile de tumori. Terapie secvenţială (administrare la interval ≥ 7 zile) - Analiza datelor nu indică vreo creştere a toxicităţii atunci când gemcitabina este administrată cu mai mult de 7 zile înainte de sau după iradiere, cu excepţia unor cazuri de reactivare a efectelor adverse ale iradierii. Datele sugerează că tratamentul cu gemcitabină poate fi iniţiat după remiterea efectelor acute ale iradierii sau la cel puţin la o săptămână după iradiere. Leziuni de tip post-iradiere au fost raportate la nivelul ţesuturilor ţintă (de exemplu esofagită, colită şi pneumonită) în asociere atât cu terapia concomitentă cât şi cu cea secvenţială cu gemcitabină.
Alte interacţiuni
Vaccinul febrei galbene şi alte vaccinuri vii atenuate nu sunt recomandate, datorită riscului de boală sistemică, posibil letală, în special în cazul pacienţilor imunodeprimaţi.
 
PREZENTARE, AMBALAJ
 
Liofilizat pentru soluţie injectabilă, câte 200 mg sau 1 g în flacon. Câte 1 flacon împreună cu instrucţiunea pentru administrare în cutie de carton.
 
PĂSTRARE
 
A se păstra la loc ferit de lumină, la temperatura sub 25 °C.
A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.
 
TERMEN DE VALABILITATE
 
2 ani.
A nu se utiliza după data de expirare indicată pe ambalaj.
 
STATUTUL LEGAL
 
Cu prescripţie medicală.
 
Data ultimei REVIZUIRI a textului
 
Februarie 2013
 
NUMELE ŞI ADRESA PRODUCĂTORULUI
 
NEON LABORATORIES LIMITED, India 
140, Damji Shamji Industrial Complex, 
28, Mahal Ind. Estate, M.Caves Road,
Andheri (East), Mumbai – 400 093 MUMBAI
 
La apariţia oricărei reacţii adverse informaţi secţia de farmacovigilenţă a Agenţiei Medicamentului (tel. 73-70-02)
La Inceput