Certificat de înregistrare al medicamentului – nr. 18947 din 28.02.2013
Modificare din 19.05.2014
Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova
INSTRUCŢIUNE PENTRU ADMINISTRARE
ACLASTA
soluţie perfuzabilă
DENUMIREA COMERCIALĂ
Aclasta®
DCI-ul substanţei active
Acidum zoledronicum
COMPOZIŢIA
100 ml (1 flacon) soluţie perfuzabilă conţine:
substanţa activă: acid zoledronic (anhidru ) 5 mg, sub formă de acid zoledronic monohidrat 5,33mg;
excipienţi: manitol (E 421), citrat de sodiu, apă pentru injecţii.
FORMA FARMACEUTICĂ
Soluţie perfuzabilă.
DESCRIEREA MEDICAMENTULUI
Soluţie sterilă transparentă, incoloră.
GRUPA FARMACOTERAPEUTICĂ şi codul ATC
Preparat care influenţează structura şi mineralizarea oaselor. Bifosfonat, M05BA08.
PROPRIETĂŢILE FARMACOLOGICE
Proprietăţile farmacodinamice
Mecanism de acţiune. Acidul zoledronic aparţine clasei bifosfonaţilor azotaţi, care manifestă acţiune selectivă asupra oaselor. Este un inhibitor al resorbţiei ţesutului osos, mediată de osteoclaşti.
Acţiunea selectivă a bifosfonaţilor asupra oaselor se explică prin afinitatea lor cu ţesutul osos mineralizat. Acidul zoledronic se administrează intravenos, se distribuie rapid în ţesuturi, şi, similar altor bifosfonaţi, se localizează preponderent în locurile cu metabolism intens al osului. Principala ţintă moleculară a acidului zoledronic din osteoclast este enzima farnesil-pirofosfat sintetaza, însă nu se exlud şi alte mecanisme de acţiune a preparatului. Durata relativ lungă de acţiune a acidului zoledronic este determinată de afinitatea sa mare de legare pentru situs-ul activ al farnesil-pirofosfat (FPP) sintetazei şi afinităţii sale puternice de legare de ţesutul osos mineralizat.
Efecte farmacodinamice
Osteoporoză
Tratamentul cu Aclasta® reduce rapid rata turnover-ului osos: de la valorile postmenopauzale crescute, cu valoarea minimă pentru marker-ii de resorbţie observată la 7 zile şi pentru marker-ii de formare la 12 săptămâni. Ulterior, marker-ii osoşi s-au stabilizat în intervalul premenopauzal. Nu a existat o reducere progresivă a marker-ilor turnover-ului osos în cazul administrării repetate anual.
Eficacitatea clinică în tratamentul osteoporozei postmenopauză
Eficacitatea şi siguranţa utilizării Aclasta® a fost demonstrată în studiile HORIZON-PFT; preparatul era administrat o dată pe an pe parcursul a 3 ani consecutivi în doza de 5 mg în 100 ml soluţie timp de cel puţin 15 minute, în total – trei doze. Cei mai importanţi doi indicatori ai eficacităţii preparatului au fost frecvenţa fracturilor vertebrale, confirmate prin morfometrie, pe durata a 3 ani şi a fracturilor femurale pe durata perioadei medii a 3 ani. Aclasta® a scăzut relevant frecvenţa fracturilor noi (una sau mai multe fracturi vertebrale) pe perioada acestor 3 ani, începînd cu primul an de tratament.
Scăderea incidenţei fracturilor vertebrale pe durata a 3 ani a fost stabilă şi nu a depins de vârstă, regiune geografică, etnie, indicele masei corporale iniţial, numărul de fracturi înainte de tratament, scorul T al densităţii mineralizării osoase (DMO) a colului femural sau de utilizarea în trecut a bifosfonatelor.
Efectul asupra fracturilor colului femural: Aclasta® a demonstrat un efect constant în decurs de 3 ani, care a determinat reducerea cu 40% a riscului de apariţie a fracturilor colului femural.
Efectul asupra incidenţei tuturor fracturilor clinice: pe durata tratamentului cu Aclasta® s-a observat scăderea absolută a incidenţei tuturor fracturilor (cu 4,5 %), fracturilor vertebrale clinice (cu 2 %), fracturilor non-vertebrale (cu 2,8 %).
Efectul asupra densităţii minerale osoase (DMO): Aclasta® a crescut semnificativ valoarea DMO în zona lombară a coloanei vertebrale cu 6,9%, în zona femurului – cu 6,0%, în regiunea colului femural – cu 5,0% şi a regiunii distale a osului radial cu 3,2%, în această perioadă de administrare de 3 ani.
Histologie osoasă: analiza histomorfometrică dinamică la pacientele cu osteoporoză postmenopauză a scos în evidenţă ţesut osos normal, fără tulburări de remodelare şi mineralizare. Analiza tomografică microcomputerizată (μCT) a demonstrat menţinerea arhitecturii osoase trabeculare la pacienţii trataţi cu Aclasta®, în comparaţie cu placebo.
Marker-ii metabolismului osos: fosfataza alcalină specific osoasă (FASO), propeptida serică N-terminală a colagenului de tip I (P1NP) şi beta-C-telopeptidele serice (b-CTx) au fost evaluate periodic pe durata studiilor. Tratamentul cu o doză anuală de 5 mg Aclasta® a redus semnificativ marker-ii metabolismului osos până diapazonul de valori, care s-au înregistrat până la menopauză. Administrarea repetată nu a condus la o reducere suplimentară a marker-ilor metabolismului osos.
Efectul asupra înălţimii
În cadrul studiului de trei ani al osteoporozei, înălţimea în poziţie verticală a fost măsurată anual cu ajutorul unui antropometru. Grupul tratat cu Aclasta® a prezentat o scădere în înălţime mai mică cu aproximativ 2,5 mm, în comparaţie cu placebo (4,2 mm în comparaţie cu 6,7 mm, respectiv [p<0,0001]).
Zile de incapacitate
Aclasta® a redus veridic numărul mediu de zile de activitate limitată şi numărul de zile de repaus la pat din cauza durerilor dorsale şi a fracturlior în comparaţie cu placebo (pentru toate p<0,01).
Eficacitatea clinică în profilaxia fracturilor clinice la pacienţi fractură de şold recentă
Eficacitatea şi siguranţa utilizării Aclasta® pentru prevenirea fracturilor clinice la pacienţii cu fractură de şold determinată de un traumatism minor a fost demonstrată în studiile HORIZON-PFT. S-a evaluat incidenţa fracturilor clinice, incluzând fracturile vertebrale, non-vertebrale şi de şold, la 2 127 bărbaţi şi femei cu vârste cuprinse între 50-95 ani (media de vârstă fiind 74,5 ani) cu fractură de şold recentă (în decurs de 90 zile) determinată de un traumatism minor, care au fost monitorizaţi pe o perioadă medie de 2 ani de administrare a medicamentului studiat.
Tuturor participanţilor la studiu li s-au administrat doze zilnice suplimentare de la 1000 până la 1500 mg calciu elementar plus de la 800 până la 1200 UI vitamină D. Principala variabilă de eficacitate a fost incidenţa fracturilor clinice pe durata studiului.
Efectul asupra tuturor fracturilor clinice: s-a constatat o scădere a incidenţei tuturor fracturilor clinice cu 35%, frecvenţei fracturilor vertebrale clinice – cu 46%, fracturilor non-vertebrale – cu 27%, fracturilor oaselor bazinului – cu 30%.
Efectul asupra densităţii minerale osoase (DMO): în studiul HORIZON-RFT tratamentul cu Aclasta® a crescut semnificativ DMO la nivelul porţiunii proximale a osului femural cu 5,4% şi a colului femural cu 4,3% faţă de tratamentul cu placebo pe durata a 24 luni.
Tratamentul osteoporozei la bărbaţi
Eficacitatea şi siguranţa utilizării Aclasta® la bărbaţi cu osteoporoză s-a evaluat într-un studiu de 2 ani după schimbările a DMO în regiunea lombară.
Efectul asupra DMO: Aclasta® administrată o dată pe an nu a prezentat rezultate inferioare faţă de administrarea săptămânală de alendronat, în ceea ce priveşte modificarea procentuală a DMO a regiunii lombare a coloanei vertebrale după 24 luni faţă de valoarea iniţială (Aclasta® 6,1%, faţă de alendronat 6,2%). Creşterea procentuală a DMO în vertebrele lombare la a 12-a lună a fost analogică.
Eficacitatea clinică în osteoporoza indusă de terapia cronică, sistemică cu glucocorticoizi
Eficacitatea şi siguranţa Aclasta® în tratamentul şi prevenirea osteoporozei induse de terapia sistemică pe termen lung cu glucocorticoizi au fost evaluate în cadrul unui studiu de 1 an cu participarea pacienţilor trataţi cu ≥ 7,5 mg pe zi prednisolon oral (sau cu un preparat echivalent).
Efectul asupra densităţii minerale osoase (DMO): creşterile DMO au fost semnificativ mai mari la nivelul zonei lombare a coloanei vertebrale, a colului femural, femurului, a capătului distal al osului radial (p total <0,03).
Histologia ţesutului osos: analiza calitativă şi cantitativă a arătat o arhitectură şi o calitate normală a ţesutului osos, fără tulburări de mineralizare.
Boala Paget
Eficacitatea clinică în tratamentul bolii Paget
Aclasta® a fost studiat în două studii comparative cu durata de 6 luni fiecare. În ambele studii acidul zoledronic a arătat un avantaj şi un efect clinic mai rapid în comparaţie cu rizedronatul, fapt confirmat de către marker-ii biochimici ai formării osoase FASO, P1NP, β-CTx 1 în sânge şi α-CTx în urină.
Practic la toţi pacienţii din grupul Aclasta® efectul terapeutic s-a menţinut timp de 18 luni. Rezultatele histologiei osoase au demonstrat o calitate osoasă normală, fără urme de deteriorare datorată remodelării şi defecte de mineralizare.
Studierea inofensivităţii asupra ţesutului osos: relaţia doză-reacţie şi durata acţiunii dozei unice intravenoase de acid zoledronic (de la 0,8 până la 500 mg/kg) s-au studiat pe animale. Rezultatele obţinute reprezintă argumentele principiale cu privire la inofensivitatea şi eficacitatea acidului zoledronic în doze teraputice adecvate. Nu s-au observat abateri de la normă în ceea ce priveşte ţesutul osos sau măduva osoasă, semne de tulburare a mineralizării, acumulare de osteoide şi ţesut osos reticulofibros membranal.
Proprietăţi farmacocinetice
Perfuziile cu durata de 5 şi 15 minute a câte 2, 4, 8 şi 16 mg acid zoledronic, în doză unică sau repetată, la 64 pacienţi, au furnizat următoarele date farmacocinetice, care s-au dovedit a fi independente de doză. Nu există date privind farmacocinetica preparatului la pacienţii cu ostoporoză şi boala Paget.
După iniţierea perfuziei cu acid zoledronic, concentraţiile plasmatice ale substanţei active cresc rapid, atingând concentraţia plasmatică maximă la sfârşitul perioadei de perfuzare,
urmată de o scădere rapidă până la <10% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 4 ore şi <1% din valoarea concentraţiei plasmatice maxime după 24 ore, cu o perioadă ulterioară prelungită de concentraţii foarte mici, care nu depăşesc 0,1% din valoarea concentraţiilor plasmatice maxime.
Acidul zoledronic administrat intravenos se elimină printr-un proces trifazic: o eliminare rapidă bifazică din circulaţia sistemică, cu timp de înjumătăţire t1/2α de 0,24 ore şi t1/2ß de 1,87 ore, urmată de o fază de eliminare lungă, cu timp de înjumătăţire terminal prin eliminare t1/2γ de 146 ore. După administrarea de doze repetate la intervale de 28 zile, nu s-a înregistrat o acumulare a substanţei active în plasmă. Fazele iniţiale de distribuţie (α şi β, cu valorile t½ de mai sus) reprezintă probabil captarea rapidă în oase şi excreţia pe cale renală.
Acidul zoledronic nu este metabolizat şi se excretă nemodificat pe cale urinară. În timpul primelor 24 ore, 39 ± 16% din doza administrată se regăseşte în urină, în timp ce cantitatea rămasă este în principal legată la nivelul ţesutului osos. De la nivelul ţesutului osos, această cantitate este eliberată foarte lent înapoi în circulaţia sistemică şi este eliminată pe cale urinară. Clearance-ul total este de 5,04 ± 2,5 l/oră, este independent de doză şi nu este influenţat de sex, vârstă, rasă sau greutate corporală. Creşterea duratei perfuziei de la 5 la 15 minute determină o scădere a concentraţiei acidului zoledronic la sfârşitul perfuziei, dar nu are efect asupra ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp.
Deoarece la om acidul zoledronic nu este metabolizat şi s-a demonstrat că substanţa nu prezintă sau are capacitate redusă ca inhibitor, care acţionează direct şi/sau ireversibil asupra enzimelor citocromului P450, este puţin probabil ca acidul zoledronic să reducă clearance-ul metabolic al substanţelor metabolizate cu ajutorul sistemelor enzimatice ale citocromului P450. Acidul zoledronic nu este legat în proporţie mare de proteinele plasmatice (legare de aproximativ 43-55%), legarea de proteinele plasmatice fiind independentă de concentraţie.
Populaţii speciale
Clearance-ul renal al acidului zoledronic a fost corelat cu clearance-ului creatininei, clearance-ul renal reprezentând 75 ± 33% din clearance-ul creatininei, cu o medie de 84 ± 29 ml/min (între 22 şi 143 ml/min) la 64 pacienţi studiaţi. Creşterea mică a ASC(0-24ore), de la aproximativ 30% la 40% observată în cazul insuficienţei renale uşoare până la moderate, comparativ cu un pacient cu funcţie renală normală şi lipsa acumulării medicamentului la administrarea de doze repetate, independent de starea funcţiei renale, sugerează că nu este necesară ajustarea dozelor de acid zoledronic în insuficienţa renală uşoară (Clcr = 50-80 ml/min) şi moderată (Clcr = 30-50 ml/min). Deoarece în cazul insuficienţei renale severe (clearance al creatininei <30 ml/min) sunt disponibile date limitate, nu se pot face recomandări de doze pentru această populaţie.
INDICAŢII TERAPEUTICE
Tratamentul osteoporozei la femei în postmenopauză şi osteoporozei la bărbaţi cu scop de scădere a incidenţei fracturilor de şold, fracturilor vertebrale şi cu altă localizare, creşterea densităţii mineralizării osoase.
Profilaxia fracturilor repetate după fractură recentă de şold la femei şi bărbaţi.
Tratamentul şi profilaxia osteoporozei induse de terapia sistemică pe termen lung cu glucocorticoizi.
Tratamentul bolii Paget osoase (osteită deformantă).
DOZE ŞI MOD DE ADMINISTRARE
Tratamentul osteoporozei în postmenopauză, tratamentul osteoporozei la bărbaţi, tratamentul osteoporozei induse de terapia sistemică pe termen lung cu glucocorticoizi, profilaxia fracturilor repetate după fractură recentă de şold doza recomandată este o singură perfuzie intravenoasă de 5 mg Aclasta®, administrată o dată pe an.
Tratamentul bolii Paget: doza recomandată este o singură perfuzie intravenoasă de 5 mg Aclasta®. Aclasta® trebuie prescris numai de medici cu experienţă în tratamentul bolii Paget osoase. Nu sunt informaţii referitor la tratamentul repetat cu preparat. După administrarea unică de Aclasta® pentru tratamentul bolii Paget se observă o perioadă de remisiune îndelungată. Cu toate acestea, administrarea repetată de Aclasta® poate fi recomandată pacienţilor cu recurenţa maladiei, determinată de majorarea nivelului seric al fosfatazei alcaline, pacienţilor la care nu s-a obţinut normalizarea valorilor serice ale fosfatazei alcaline sau pacienţilor la care simptomele persistă timp de 12 luni de la iniţierea tratamentului.
Aclasta® (5 mg în 100 ml soluţie pregătită pentru perfuzie) se administrează printr-o linie de perfuzie separată, cu o viteză de perfuzare constantă. Timpul de perfuzare nu trebuie să fie mai scurt de 15 minute.
Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat înainte de administrarea Aclasta®. Acest lucru este important în special la pacienţii vârstnici şi la cei care urmează o terapie cu diuretice.
În osteoporoza la femei şi bărbaţi, în osteoporoza indusă de terapia sistemică pe termen lung cu glucocorticoizi se vor indica suplimente de calciu şi vitamina D, dacă dieta nu compenseză necesitatea în aceste substanţe.
La pacienţii cu boală Paget, se recomandă asocierea administrării Aclasta® cu aport adecvat de calciu şi vitamina D în doze nictemerale timp de 10 zile după administrarea Aclasta®.
Pacienţii cu insuficienţă renală. Utilizarea Aclasta® la pacienţii cu clearance-ul creatininei <35 ml/min nu este recomandată, datorită experienţei clinice limitate în cadrul acestei populaţii. Nu este necesară ajustarea dozei în cazul pacienţilor cu clearance-ul creatininei ≥35 ml/min.
Pacienţi cu insuficienţă hepatică.
Nu este necesară ajustarea dozei.
Vârstnici (≥65 ani).
Nu este necesară ajustarea dozei, deoarece biodisponibilitatea, distribuţia şi eliminarea preparatului au fost similare la vârstnici şi la subiecţii tineri.
Instrucţiuni de utilizare. Aclasta® nu trebuie amestecat sau administrat intravenos cu nici un alt medicament. Aclasta® se va perfuza prin intermediul unei linii de perfuzie separate, cu o viteză de perfuzare constantă. Dacă soluţia este rece, înainte de a o administra, se va lăsa să se încălzească până la temperatura camerei.
În timpul preparării soluţiei perfuzabile se vor respecta regulile asepticii.
Preparatul este indicat doar pentru o singură utilizare. Soluţia nefolosită va fi distrusă. Din punct de vedere microbiologic, soluţia preparată este preferabil de a fi utilizată imediat. În caz contrar, responsabilitatea pentru timpul şi condiţiile de păstrare o duce persoana răspunzătoare. Soluţia preparată poate fi păstrată timp de cel mult 24 ore, cu condiţia păstrării la temperatura 2-8 ºC.
REACŢII ADVERSE
Despre reacţiile adverse s-a raportat în diverse studii clinice. Reacţiile adverse care s-au observat în studiul tratamentului osteoporozei în postmenopauză: creşterea temperaturii corpului (18,1%), mialgie (9,4%), simptome gripale (7,8%), artralgie (6,8%) şi cefalee (6,5%), majoritatea dintre care au apărut în decursul primelor 3 zile după administrarea Aclasta®. Majoritatea acestor simptome au fost uşoare până la moderate şi au dispărut în trei zile de la instalarea lor. Incidenţa
acestor simptome a scăzut marcat în cazul administrărilor ulterioare de Aclasta®. Severitatea reacţiilor adverse poate fi diminuată în proporţie de 50% prin administrarea de paracetamol sau ibuprofen imediat după administrarea Aclasta®.
Mai jos, sunt enumerate reacţiile adverse, care, după părerea expertului, sunt legate de administrarea preparatului şi s-au observat în tratamentul osteoporozei la femei în perioada postmenopauză şi la bărbaţi, prevenirea fracturilor clinice după fractură recentă de şold determinată de un traumatism minor, tratamentul şi profilaxia osteoporozei induse de terapia sistemică pe termen lung cu glucocorticoizi, boala Paget.
Reacţiile adverse au fost sistematizate în funcţie de sisteme şi incidenţă, utilizând convenţia MedDRA:
foarte frecvente (≥1/10),
frecvente (≥1/100 şi <1/10),
mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100),
rare (≥1/10000 şi <1/1000),
foarte rare (<1/10000),
cu frecvenţă necunoscută (care nu pot fi estimate din datele disponibile).
Infecţii şi infestări: mai puţin frecvente – sindrom pseudogripal, nazofaringită.
Tulburări hematologice şi limfatice: mai puţin frecvente – anemie.
Tulburări metabolice şi de nutriţie: frecvente – hipocalcemie; mai puţin frecvente – apetit alimentar redus.
Tulburări psihice: mai puţin frecvente – insomnie, anxietate.
Tulburări ale sistemului nervos: frecvente – cefalee, ameţeli; mai puţin frecvente – letargie, parestezie, somnolenţă, tremor, sincopă, disgeuzie, hipoestezie.
Tulburări oculare: frecvente – hiperemia ochilor; mai puţin frecvente – conjunctivită, dureri oculare, vedere înceţoşată; rare – uveită, episclerită, irită.
Tulburări acustice şi vestibulare: mai puţin frecvente – vertij.
Tulburări cardiace: frecvente – fibrilaţie atrială; mai puţin frecvente – tahicardie.
Tulbutăti vasculare: mai puţin frecvente – hipertensiune arterială, hiperemie facială.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: mai puţin frecvente – tuse, dispnee.
Tulburări gastrointestinale: frecvente – greaţă, vărsături, diaree; mai puţin frecvente – dispepsie, dureri în epigastru, dureri abdominale, reflux gastroesofagian, constipaţie, xerostomie, esofagită, durere dentară.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: frecvente – transpiraţii nocturne; mai puţin frecvente – erupţii cutanate tranzitorii, hiperhidroză, prurit, eritem.
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: frecvente – mialgie, artralgie, dureri osoase, dureri dorsale, dureri în extremităţi, dureri în mandibulă; mai puţin frecvente – durere nucală, rigiditate musculo-scheletică, tumefierea articulaţiilor, spasme musculare, dureri în regiunea umerilor, durere musculo-scheletică în regiunea cutiei toracice, durere osteo-musculară, rigiditate articulară, artrită, slăbiciune musculară.
Tulburări renale şi ale căilor urinare: mai puţin frecvente – polakiurie, proteinurie.
Investigaţii diagnostice: mai puţin frecvente – creşterea valorii creatininei serice.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: foarte frecvente – febră; frecvente – simptome pseudogripale, frisoane, oboseală, astenie, durere, stare generală de rău, reacţie la locul administrării; mai puţin frecvente – edem periferic, sete, reacţie de fază acută, durere toracică non-cardiacă.
Reacţiile adverse, semnalate mai des în unele studii clinice:
Foarte frecvente: mialgie, artralgie, astenie, durere.
Generale: adinamie, dispnee, esofagită, dureri abdominale, hiperhidroză, rigiditatea muşchilor scheletici, tumefierea articulaţiilor, dureri toracice, determinate de rigiditatea musculară, scăderea poftei de mâncare, sete, reacţie de fază acută.
Mai puţin frecvente: uveită.
Reacţiile adverse, semnalate în unele studii clinice şi neincluse mai sus (cu incidenţa mai mică decât în placebo) includ:
Tulburări cardiace: fibrilaţii, palpitaţii.
Tulburări oculare: hiperemie oculară.
Tulburări gastrointestinale: gastrită, odontalgie.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: reacţii la locul de administrare.
Investigaţii diagnostice: creşterea nivelului plasmatic al proteinei C-reactive.
Tulburări metabolice şi de nutriţie: hipocalcemie.
Tulburări ale sistemului nervos: disgeuzie.
Descrierea reacţiilor adverse selectate
Disfuncţie renală
În cazul administrării intravenoase a bifosfonaţilor, inclusiv a acidului zoledronic s-au observat disfuncţii renale manifestate prin deteriorarea funcţiei renale (respectiv, valoare crescută a creatininemiei) şi în cazuri rare prin insuficienţă renală acută. Apariţia disfuncţiei renale a fost observată în urma administrării de acid zoledronic, în special la pacienţii cu funcţie renală compromisă anterior sau cu factori de risc suplimentari (de exemplu, pacienţi cu cancer supuşi chimioterapiei, medicaţie nefrotoxică administrată concomitent, deshidratare severă), la majoritatea dintre aceşti pacienţi fiind administrată o doză de 4 mg la intervale de 3-4 săptămâni, dar a fost observată la pacienţi şi după o singură administrare. În studiul clinic de bază HORIZON-PFT, modificarea clearance-ului creatininei (măsurat anual înainte de administrare) şi incidenţa insuficienţei şi disfuncţiei renale au fost comparabile pentru grupurile de tratament cu Aclasta® şi placebo în decurs de trei ani. A existat o creştere temporară a creatininemiei observată în decurs de 10 zile la 1,8% dintre pacienţii trataţi cu Aclasta®, comparativ cu 0,8% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo. În studiul clinic extins cu durata de 3 ani HORIZON-PFT s-a observat creşterea de scurtă durată a creatininemiei la 2,9% din pacienţii care au continuat să administreze Aclasta® (durata totală a tratamentului cu Aclasta®- 6 ani), comparativ cu 0,65% din pacienţii care au suspendat administrarea preparatului (durata tratamentului cu Aclasta® – 3 ani şi durata tratamentului cu placebo – 3 ani). Cu toate acestea, valoarea mediană a modificării faţă de valoarea iniţială a creatininemiei timp îndelungat a fost < 0,5 mcmol/l în ambele grupe la finele studiului (respectiv, +0,4 şi -0,26 mcmol/l în ambele grupe). În studiile clinice, efectuate pentru argumentarea administrării preparatului la grupul de pacienţi cu fracturi clinice ale colului femural (oaselor articulaţiei coxofemurale) la femei şi bărbaţi, în tratamentul osteoporozei la bărbaţi, tratamentul şi profilaxia osteoporozei induse de tratamentul de lungă durată cu glucocorticoizi, modificarea clearance-ului creatininei a fost comparabilă în grupul pacienţilor cărora li se administra Aclasta® şi placebo/ preparatul comparativ. Hipocalcemie. În studiile clinice HORIZON-PFT, aproximativ 0,2% dintre pacienţi au prezentat scăderi notabile ale concentraţiilor serice ale calciului (mai puţin de 1,87 mmol/l) în urma administrării Aclasta®. Nu au fost observate cazuri simptomatice de hipocalcemie. În studiul clinic extins HORIZON-PFT la 0,4% pacienţi care au administrat placebo în cursul studiului de bază şi Aclasta® în cursul studiului extins a fost confirmată posibilitatea dezvoltării hipocalcemiei. Posibilitatea dezvoltării hipocalcemiei în alte grupe nu a fost confirmată. Toate cazurile au evoluat asimptomatic, fără a necesita intervenţie medicală sau tratament. În studiile clinice HORIZON-PFT privind tratamentul osteoporozei la bărbaţi şi profilaxia osteoporozei induse de tratamentul de lungă durată cu glucocorticoizi, nici la un pacient nu s-a constatat calcemie mai joasă de 1,87 mmol/l. În studiile bolii Paget, s-a observat hipocalcemie simptomatică la aproximativ 1% dintre pacienţi, aceasta dispărând ulterior la toţi aceşti pacienţi.
Reacţii locale.
În studiile clinice HORIZON-PFT, după administrarea de acid zoledronic, s-au raportat reacţii locale la locul de perfuzare, cum sunt eritem, tumefiere şi/sau durere la 0,7% dintre pacienţi. În acelaşi studiu, incidenţa reacţiilor adverse locale s-a dovedit a fi analogică în grupurile Aclasta® şi placebo. Osteoporoza la bărbaţi. Incidenţa reacţiilor locale a fost de 2,6% în grupul acidului zoledronic faţă de 1,4% în grupul aledronat. În tratamentul şi profilaxia osteoporozei induse de terapia de lungă durată cu corticosteroizi reacţii locale nu s-au înregistrat.
Osteonecroză mandibulară.
Cazuri de osteonecroză (în principal mandibulară) au fost raportate în special la pacienţii cu cancer trataţi cu bifosfonaţi, inclusiv acid zoledronic. Mulţi dintre aceşti pacienţi au prezentat semne de infecţie locală, inclusiv osteomielită şi majoritatea raportărilor se referă la pacienţii cu cancer după extracţii dentare sau alte tipuri de chirurgie dentară. Osteonecroza mandibulară prezintă multipli factori de risc bine documentaţi, inclusiv un diagnostic de cancer, tratamente concomitente (de exemplu: chimioterapie, preparate antiangiogene, radioterapie, corticosteroizi). Deşi cauzalitatea nu a fost determinată, ca măsură de precauţie se recomandă evitarea intervenţiilor chirurgicale dentare, deoarece recuperarea poate fi prelungită.
În studiul de bază HORIZON-PFT, cu participarea a 7736 pacienţi, osteonecroza mandibulară a fost raportată la un singur pacient tratat cu Aclasta® şi la un singur pacient căruia i s-a administrat placebo. Ambele cazuri s-au soldat cu vindecarea pacienţilor.
În studiul extins HORIZON-PFT dintre 2456 pacienţi incluşi au fost confirmate 2 cazuri de ostonecroză mandibulară, unul în grupul pacienţilor care au administrat Aclasta® în studiul de bază şi extins (durata totală a administrării Aclasta® - 6 ani) şi unul în grupul pacienţilor care au administrat placebo în studiul de bază şi extins (durata totală a administrării Aclasta® - 3 ani). Ambii pacienţi au respectat o ingienă orală necorespunzătoare şi ambele cazuri s-au soldat cu vindecarea.
În acelaşi studiu, privind tratamentul osteoporozei la bărbaţi şi tratamentul şi profilaxia osteoporozei induse de terapia de lungă durată cu corticosteroizi, nu s-au raportat cazuri de osteonecroză mandibulară.
Experienţa postmarketing
În perioada postmarketing conform relatărilor spontane şi a datelor bibiografice s-au înregistrat raportări despre reacţiile adverse enumerate mai jos, clasificate conform convenţiei MedDRA privind frecvenţa. În cadrul fiecărie clase de sisteme de organe reacţiile adverse sunt enumerate în ordinea descreşterii severităţii:
Tulburări oculare: sclerită, inflamaţia ţesuturilor perioculare.
Tulburări ale sistemului imunitar: reacţii de hipersensibilitate, inclusiv reacţii anafilactice şi şoc anafilactic, edem Quincke, bronhospasm, urticarie.
Tulburări metabolice şi de nutriţie: deshidratare secundară simptomelor după administrarea dozei, inclusiv febră, vomă, diaree; hipotensiune arterială la pacienţii cu factori de risc asociaţi.
Tulburări msculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv: osteonecroza mandibulei.
Tulburări renale şi ale căilor urinare: insuficienţă renală cu necesitatea dializei sau cu sfârşit letal*, insuficienţă renală.
*în special la pacienţii cu tulburări ale funcţiei renale preexistente sau cu alţi factori de risc, inclusiv vârstnici, administrarea concomitentă de medicamente nefrotoxice, diuretice sau deshidratare în perioada după perfuzie.
CONTRAINDICAŢII
Hipersensibilitate la substanţa activă, la oricare dintre excipienţi sau la alţi bifosfonaţi.
Tulburări severe ale funcţiei renale cu clearance-ul creatininei <35 ml/min.
Hipocalcemie.
Sarcina şi perioada de alăptare.
SUPRADOZAJ
Nu s-au raportat cazuri de supradozaj. Cazurile de supradozaj, care aduc la hipocalcemie clinic relevantă, pot fi compensate prin administrarea suplimentară a calciului peroral şi/sau perfuzii cu gluconat de calciu.
ATENŢIONĂRI ŞI PRECAUŢII SPECIALE DE UTILIZARE
Generale
Doza de 5 mg acid zoledronic trebuie administrată într-o perioadă de cel puţin 15 minute. Pacienţii trebuie hidrataţi adecvat înainte de administrarea Aclasta®. Acest lucru este important în special la pacienţii vârstnici şi la cei care urmează un tratament cu diuretice. Hipocalcemia preexistentă trebuie tratată printr-un aport adecvat de calciu şi vitamina D înaintea iniţierii tratamentului cu Aclasta®. De asemenea, trebuie tratate eficient alte tulburări ale metabolismului mineral (de exemplu: rezervă paratiroidiană diminuată, malabsorbţie intestinală a calciului). Medicii trebuie să aibă în vedere monitorizarea clinică a acestor pacienţi.
Aclasta® conţine aceeaşi substanţă activă care intră în compoziţia Zometa® (acid zoledronic), utilizat în indicaţii oncologice, de aceea, un pacient tratat cu Zometa® nu trebuie tratat şi cu Aclasta®.
Insuficienţă renală
Este contraindicată administrarea Aclasta® la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 35 ml/min) datorită riscului crescut al apariţiei insuficienţei renale la această grupă de pacienţi.
S-a observat insuficienţă renală în urma administrării Aclasta®, mai ales la pacienţii cu disfuncţie renală preexistentă sau alţi factori de risc, inclusiv medicamente nefrotoxice administrate concomitent, terapie diuretică concomitentă sau deshidratare care apare după administrarea Aclasta®. Insuficienţa renală s-a observat inclusiv după administrarea unică a preparatului. Insuficienţa renală care necesită dializă sau cu rezultat letal a apărut rar la pacienţii cu afecţiune renală preexistentă sau cu orice factori de risc descrişi mai sus.
Trebuie luate următoarele precauţii pentru a reduce la minim riscul apariţiei reacţiilor adverse renale:
Clearance-ul creatininei trebuie măsurat înainte de fiecare doză de Aclasta® (de exemplu, conform formulei Cockcroft-Gault). Creşterea temporară a concentraţiei plasmatice de creatinină poate fi mai pronunţată la pacienţii cu insuficienţă renală preexistentă. Monitorizarea creatininemiei trebuie avută în vedere la pacienţii cu risc.
Aclasta® trebuie utilizat cu precauţie când este administrat concomitent cu alte medicamente care ar putea afecta funcţia renală.
Înainte de administrarea Aclasta® se va determina creatnininemia.
Pacienţii, mai ales cei cărora li se administrează terapie cu diuretice, trebuie hidrataţi în mod adecvat înainte de administrarea Aclasta®.
O doză unică de Aclasta® nu trebuie să depăşească 5 mg, iar durata perfuziei trebuie să fie de cel puţin15 minute.
Osteonecroza mandibulară
Osteonecroza mandibulară a fost raportată în special la pacienţii cu cancer cărora li s-au administrat scheme de tratament care includ bifosfonaţi, inclusiv acid zoledronic. Mulţi dintre aceşti pacienţi erau, de asemenea, trataţi prin chimioterapie şi cu corticosteroizi.
Majoritatea cazurilor raportate au fost asociate cu proceduri stomatologice, cum sunt extracţiile dentare. Mulţi au prezentat semne de infecţie locală, inclusiv osteomielită. Trebuie avută în vedere o examinare dentară adecvată, la o instituţie de stomatologie preventivă, înaintea tratamentului cu bifosfonaţi la pacienţii cu factori de risc concomitenţi (de exemplu: cancer, chimioterapie, tratament cu preparate antiangiogene, corticosteroizi, igienă orală necorespunzătoare). În timpul tratamentului, dacă este posibil, aceşti pacienţi trebuie să evite procedurile stomatologice invazive. În cazul pacienţilor la care apare osteonecroză mandibulară în timpul tratamentului cu un bifosfonat, chirurgia dentară poate agrava afecţiunea. În cazul pacienţilor care necesită proceduri stomatologice, nu există date disponibile care să sugereze dacă întreruperea tratamentului cu bifosfonat reduce riscul de osteonecroză mandibulară. Decizia clinică a medicului curant trebuie să direcţioneze planul de tratament al fiecărui pacient pe baza evaluării individuale a raportului beneficiu/risc.
Tratamentul osteoporozei post-menopauză, osteoporozei la bărbaţi şi tratamentul şi profilaxia osteoporozei induse de terapia de lungă durată cu corticosteroizi Pacienţilor cu osteoporoză se recomandă administrarea suplimentelor de calciu şi vitamina D dacă regimul alimentar nu suplineşte necesităţile zilnice. Profilaxia fracturilor repetate ale colului femural după fractură recentă a colului femural Se recomandă administrarea suplimentară de calciu şi vitamina D.
Durere musculo-scheletală
Au fost raportate cazuri unice de dureri osoase, articulare şi musculare care au condus la invalidizare la pacienţii care au administrat bifosfonaţi, inclusiv Aclasta®.
Tratamentul bolii Paget Resorbţia sporită a oaselor este un semn caracteristic al bolii Paget. Ca rezultat al acţiunii rapide a acidului zoledronic asupra resorbţiei osoase, poate să se dezvolte hipocalcemie tranzitorie, uneori simptomatică, care atinge punctul maxim în primele 10 zile după perfuzia cu Aclasta®. Deacea, la administrarea Aclasta® se recomandă vitamina D în doze adecvate. În afară de aceasta, pacienţilor cu boala Paget se recomandă insistent, ca după 10 zile după administrarea Aclasta® să li se indice suplimente de calciu – nu mai puţin de 500 mg de calciu elementar de 2 ori pe zi. Pacienţii trebuie informaţi despre simptomele hipocalcemiei. Pacienţii din grupul de risc vor fi monitorizaţi clinic.
Fracturi femurale atipice
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi au fost raportate fracturi atipice subtrohanterice şi de diafiză femurală, în special la pacienţii care urmează un tratament pe termen lung pentru osteoporoză. Aceste fracturi transversale sau oblice scurte pot apărea oriunde de-a lungul femurului, imediat de sub trohanterul mic până imediat deasupra platoului supracondilar, în urma unui traumatism minor sau în absenţa unui traumatism. Fracturile sunt adesea bilaterale; a fost raportată, de asemenea, vindecarea insuficientă a acestor fracturi.
În timpul tratamentului cu bifosfonaţi, pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze orice durere la nivelul coapsei, şoldului sau la nivel inghinal, iar orice pacient care prezintă astfel de simptome trebuie evaluat pentru o fractură femurală incompletă.
La pacienţii la care se suspicionează o fractură femurală atipică până la finalizarea evaluării trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu bifosfonaţi pe baza aprecierii raportului risc-beneficiu individual.
Сopii
Nu se recomandă administrarea Aclasta® copiilor sub 18 ani, deoarece nu sunt date suficiente despre inofensivitatea şi eficacitatea lui în acest grup de pacienţi.
Femei de vârstă fertilă
Femeilor de vârstă fertilă se recomandă se evite sarcina în timpul tratamentului cu Aclasta®. Există ur risc teoretic pentru făt (patologii ale scheletului şi alte patologii) dacă sarcina se instalează pe parcursul tratamentului cu bifosfonaţi. Acţiunea factorilor variabili, inclusiv durata de timp între suspendarea tratamentului cu bifosfonaţi şi conceperea asupra acestui risc nu a fost studiată.
Administrarea în sarcină şi perioada de alăptare
Sarcina
Aclasta® este contraindicat în timpul sarcinii. Nu sunt date referitor utilizarea acidului zoledronic pentru tratamentul femeilor gravide. Studiile pe animale au demonstrat acţiunea toxică a preparatului asupra fincţiei de reproducere. Nu se cunoaşte riscul potenţial pentru oameni.
Perioada de alăptare
Aclasta® este containdicat în perioada de alăptare.
Influenţa asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Nu sunt date privitor acţiunea Aclasta® asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.
INTERACŢIUNI CU ALTE MEDICAMENTE, ALTE TIPURI DE INTERACŢIUNI
Nu s-au efectuat studii speciale pentru a observa interacţiunea preparatelor ce conţin acidul zoledronic cu alte medicamente. Acidul zoledronic nu se metabolizează şi nu conjugă cu fermenţii P450 umani in vitro. Acidul zoledronic se leagă în măsură nesemnificativă cu proteinele plasmatice (aproximativ 56 %), de aceea interacţiunile, care au loc ca rezultat al substituţiei preparatelor cu grad înalt de conjugare, sunt puţin probabile.
Acidul zoledronic se elimină din organism prin excreţie renală.
Se recomandă precauţii la utilizarea Aclasta® în asociere cu preparate, care ar avea influenţă majoră asupra funcţiei renale ( în special aminoglicozide sau diuretice, care pot conduce la dehidratare). Incompatibilitate Soluţia perfuzabilă Aclasta® nu trebuie să fie amestecată cu soluţii, care conţin ioni de calciu sau alţi cationi bivalenţi.
PREZENTARE, AMBALAJ
Soluţie perfuzabilă 5 mg/100 ml, câte 100 ml în flacoane. Câte 1 flacon împreună cu instrucţiunea pentru administrare se plasează în cutie de carton.
PĂSTRARE
Flaconul nedeschis nu necesită condiţii speciale de păstrare.
După deschiderea flaconului preparatul se va păstra la temperatura 2-8 ºC timp de 24 ore.
A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor!
TERMEN DE VALABILITATE
3 ani.
A nu se utiliza după data de expirare indicată pe ambalaj.
STATUTUL LEGAL
Cu prescripţie medicală.
DATA ULTIMEI REVIZUIRI A TEXTULUI
Mai 2014
DEŢINĂTORUL CERTIFICATULUI DE ÎNREGISTRARE
Novartis Pharma AG, Elveţia
NUMELE ŞI ADRESA PRODUCĂTORULUI
Novartis Pharma Stein AG,
Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Elveţia
La apariţia oricărei reacţii adverse informaţi secţia de farmacovigilenţă a Agenţiei Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale (tel.: 022-88-43-38).
